ASCO 2013乳腺癌研究热点解读

王佳玉 徐兵河

●述 评

ASCO 2013乳腺癌研究热点解读

王佳玉 徐兵河

在2013年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，有关人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌的研究报告主要集中在新辅助治疗以及克服抗HER2靶向药物治疗的耐药方面。本文就今年ASCO大会上汇报的有关HER2阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌的研究及基因检测相关研究展开相应的讨论。

1 新辅助靶向治疗研究进展

新辅助治疗可提高保乳手术率，并可获得和辅助治疗相同的生存获益，同时能更深入地观察原发肿瘤的生物学行为、发现新的预测疗效的生物标志物及为快速准确地评价新方案提供平台。通过新辅助治疗获得病理学缓解（pCR）的患者较未获得pCR者预后更好；美国FDA荟萃分析显示，pCR与患者长期生存的相关性在侵袭性较强的乳腺癌亚型（例如HER2阳性乳腺癌）中表现更显著；在HER2阳性乳腺癌的新辅助化疗传统方案中增加曲妥珠单抗可大幅度提高pCR率近1倍，预后明显改善。新的抗HER2治疗药物或新的化疗方案也正在利用新辅助治疗平台获得快速的评价。本次ASCO会议报道了三项较大规模的新辅助靶向治疗的临床研究。

1.1 CALGB 40601研究 该研究拟证明Ⅱ、Ⅲ期可手术HER2阳性乳腺癌患者可以从两种抗HER2靶向药物联合化疗的新辅助治疗中获益更多。

该项Ⅲ期临床研究的296例患者，被随机分为3组：紫杉醇联合曲妥珠单抗（TH）组118例；紫杉醇联合曲妥珠单抗及拉帕替尼（THL）组116例；紫杉醇联合拉帕替尼（TL）组62例。

紫杉醇80mg/m2每周给药，术前连续16周；曲妥珠单抗首次4mg/kg，每周给药，以后每周2mg/kg，术前连续16周；2010年4月前，拉帕替尼1 000mg/d、2010年4月后，750mg/d口服给药。

术后推荐所有患者采用密集AC（多柔比星+环磷酰胺）方案化疗，完成曲妥珠单抗辅助治疗至1年，在新辅助治疗前及术后分别获得肿瘤组织标本。

随着研究进行，昆托（Quinto）等报道，含拉帕替尼的新辅助治疗未能提高疗效且毒副反应发生率较高，TL组被提前终止。

研究结果显示，乳腺原发肿瘤的pCR率在THL、TH与TL组分别为56%、46%和37%。激素受体阴性亚组患者pCR率在THL组更高（THL77%，TH55%，TL37%）；激素受体阳性患者中，各亚组pCR相似（THL42%，TH39%，TL31%）。

虽然本研究在TH基础上增加L治疗获得了较高的pCR，但两组差异并未达到研究设计的统计学意义，抗HER2双靶向药物新辅助治疗未能像Neo ALLTTO和Neo SPHERE研究取得阳性结果（表1）。

表1 CALGB 40601及类似研究中乳腺原发癌pCR

此外，该研究还发现激素受体阴性患者的pCR率比受体阳性患者高。通过RNA序列检测，进行探索性分析发现，HER2阳性乳腺癌的分子学存在异质性，不同固有亚型对抗HER2靶向治疗的敏感性不同，HER2富集的亚型pCR率最高，为75%，其他各亚型pCR率三阴性乳腺癌为36%、管腔A（Luminal A）型为35%、Luminal B型为29%。

1.2 ACOSOG Z1041（Alliance）研究 该研究比较了

HER2阳性可手术乳腺癌FEC（氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺）序贯紫杉醇（P）+曲妥珠单抗（T）（FEC→P+T）方案及紫杉醇+曲妥珠单抗序贯FEC+曲妥珠单抗（P+T→FEC+T）方案的新辅助治疗疗效。研究旨在将传统的FEC→P+T方案中曲妥珠单抗的治疗提前，以期提高HER2阳性乳腺癌患者的pCR，探讨曲妥珠单抗与蒽环类药物合用的安全性。

该研究共入组280例患者，紫杉醇及曲妥珠单抗均采用每周给药。入组患者为肿瘤大于2 cm或有腋窝淋巴结转移的早期可手术乳腺癌患者。

研究显示，主要终点乳腺原发灶pCR率，两组无显著差异（55.1%和54.2%，P=0.72）；次要终点乳腺原发灶及腋窝淋巴结转移灶pCR率，两组亦无显著差异（50.7%和48.6%，P=0.88）。

研究指出，在传统的含蒽环和紫杉类方案基础上增加曲妥珠单抗的新辅助治疗，可获得较高的pCR率。

曲妥珠单抗给药时机对乳腺及腋窝淋巴结病灶的pCR无显著影响，同步给予蒽环类和曲妥珠单抗不能改善pCR。

1.3 NOAH研究 该研究继2010年报告了中位随访3.2年的生存结果后，在今年的ASCO会议上又报告了5.4年的生存随访结果。

该研究是最早证实化疗基础上增加曲妥珠单抗的新辅助治疗可以显著提高HER2阳性乳腺癌患者的pCR率，并能明显改善获得pCR患者预后的一项国际多中心随机Ⅲ期临床研究。该研究也被称为HER2阳性、局部晚期乳腺癌患者的“诺亚方舟”（Noah’s Ark）。

研究入组HER2阳性的局部晚期或炎性乳腺癌患者，按1∶1比例随机分入新辅助化疗联合曲妥珠单抗（CT+H）组（术后序贯曲妥珠单抗）及单纯新辅助化疗（CT）组。研究另设具有可比性的HER2阴性、使用相同新辅助化疗方案的99例患者作为平衡对照。

随访5.4年的结果显示，HER2阳性乳腺癌患者，5年无事件生存（EFS）率在CT+H组和CT组分别为57.5%和43.3%（HR=0.64，P=0.016），含曲妥珠单抗的新辅助治疗较不含者5年复发风险降低36%；5年总生存（OS）两组分别为73.5%和62.9%（HR=0.66，P=0.055），含曲妥珠单抗组的患者具有生存优势，但未有统计学意义。

交互作用分析显示，获pCR的患者中，用曲妥珠单抗者较未用者复发风险降低71%；曲妥珠单抗组获pCR的患者较未获pCR者复发风险降低83%。增加曲妥珠单抗可显著改善预后，提示治疗方案和pCR有显著的交互作用（P=0.037）。曲妥珠单抗的EFS获益与pCR显著相关，甚至限定于pCR的患者；经曲妥珠单抗治疗且获pCR的患者，可有EFS的显著获益，而未经曲妥珠单抗治疗的患者，pCR和EFS的关联较小且无统计学意义。两组心脏毒性均较小。

总体来说，该研究结果支持pCR作为首要研究终点的可行性，认为pCR在HER2靶向药物新辅助治疗未来的临床研究中可以早期提示生存获益。

2 mTOR抑制剂依维莫司克服耐药初露端倪

无论在早期还是转移性乳腺癌治疗领域，抗人表皮生长因子受体2（HER2）类药物的耐药问题迫切需要新的治疗药物来克服。

目前，包括单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂以及抗体与药物螯合剂（ADC）等大量的抗HER2类靶向治疗药物已进入临床研发阶段。在转移性乳腺癌中，抗HER2双靶向药物联合的临床前试验证实其可增强对HER2的阻断效果，双靶向药物联合已经进入临床实践并在新辅助治疗临床研究中取得乐观的结果。

随着对HER2通路耐药机制的研究和深入理解，旨在逆转耐药的其他靶向治疗药物已经进入临床研究。

在本次ASCO会议HER2阳性晚期乳腺癌治疗领域，有关mTOR抑制剂治疗曲妥珠单抗耐药的晚期乳腺癌的BOLERO-3研究成为最受关注的焦点。

有关mTOR抑制剂依维莫司的BOLERO系列研究共有3个：BOLERO-1针对HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗，目前仍在进行中；BOLERO-2研究已报告了其阳性结果，依维莫司联合依西美坦治疗非甾体类芳香化酶抑制剂治疗进展期晚期乳腺癌较依西美坦单药有显著疗效优势。

BOLERO-3研究为Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床研究。曲妥珠单抗+长春瑞滨联合或不联合依维莫司每周给药，治疗曲妥珠单抗耐药的晚期乳腺癌。

研究显示，依维莫司联合曲妥珠单抗+化疗组较不含依维莫司组，肿瘤进展风险降低22%[无进展生存（PFS），HR=0.78，P=0.0067]，总生存（OS）因随诊时间较短，未显示统计学意义，但两组OS曲线表现了明显的分离趋势。

亚组分析显示，在任何年龄组、种族、患者一般状况及受体状态的亚组，含依维莫司组的患者都是获益的。不同的是，对于无内脏转移的患者和曾经使用过曲妥珠单抗的患者，依维莫司组患者获益更明显。

研究者认为，依维莫司联合每周给药的曲妥珠单抗+长春瑞滨方案是合理的治疗选择，可在临床上推荐；但是，对于OS尚不能说能为患者带来获益；对激素受体阳性或未经曲妥珠单抗治疗的患者，含依维莫司的方案并不能显著获益，这类人群在选择方案时需要慎重。

依维莫司的给药方法（每天给药或每周给药）也值得进一步研究。

3 第二代基因测序法（NGS）预测内分泌治疗敏感性

雌激素受体（ER）阳性乳腺癌对内分泌治疗的耐药问题是影响管腔（Luminal）型乳腺癌患者生存的主要因素。内分泌治疗耐药是以肿瘤信号传导通路为基础的，这些通路包括HER2、表皮生长因子受体（EGFR）、纤维母细胞生长因子受体（FGFR）、胰岛素样生长因子受体（IGF-1R）、胰岛素受体（InsR）、PI3K/AKT/mTOR、MAPK/ERK、Src、CDK4/CDK6等，这些通路和ER间有着错综复杂的交互作用。内分泌治疗药物与相关通路的靶向治疗药物联合使用，是克服耐药的最好途径，对内分泌耐药通路以及其生物标志物的研究有助于预测疗效，选择敏感人群。

BOLERO-2研究纳入经芳香化酶抑制剂治疗进展的ER阳性及HER2阴性的晚期乳腺癌患者，结果接受依维莫司+依西美坦治疗者PFS较对照组（依西美坦单药）延长了1倍。

同时，研究者通过NGS分析了182个癌症相关基因的外显子序列和基因拷贝数变化的关系及PFS与各基因影响因素间的关系。

研究显示，同时9个基因发生突变（每个基因突变率均＞10%，例如PIK3CA、FGFR1和CCND1）的乳腺癌或非常规基因（例如PTEN，AKT1）突变的乳腺癌更易从依维莫司+依西美坦治疗中获益；如果没有或仅有PIK3CA、FGFR或CCND1通路上的1个基因突变的乳腺癌，则对依西美坦单药治疗的敏感性更高。

未来，在了解多通路间相互作用基础上，采用NGS技术在ER阳性及HER2阴性晚期乳腺癌中检验和评价新靶点对联合治疗的影响，将继续受到关注。

4 基因组杂交和DNA定序技术指导晚期乳腺癌个体化靶向治疗

SAFIR01研究收集了408例乳腺癌转移灶的活检标本，采用微阵列比较基因组杂交和DNA定序技术分别检测277例（68%）和295例（72%）标本，发现204例患者存在基因组改变。

最常见的位点是PIK3CA突变、CCND1、FGF4和 FGFR1扩增；76例（＜5%）存在包括AKT1突变、EGFR、FGFR2、PIK3CA、MDM2扩增在内的基因变化。至2013年2月，46例患者根据基因分析结果分别接受了相应的靶向治疗。该研究深入评价了转移性乳腺癌个体化治疗的概念，并提供了大样本基因分析及转移灶组织标本。

5 三阴性乳腺癌（TNBC）的研究进展有限

Gepar Sixto研究 铂类药物因在有DNA损伤型乳腺癌（例如存BRCA突变的TNBC）中的高度敏感性，而被广泛用于TNBC的治疗。该研究首次比较了含蒽环和紫杉类联合靶向治疗加或不加卡铂用于TNBC或HER2阳性乳腺癌，新辅助治疗的疗效及安全性。本次ASCO会议报告了该研究的Ⅱ期临床研究设计及安全性信息。

以新辅助化疗方案（紫杉醇80mg/m2、表柔比星20mg/m2，每周1次）为基础，HER2阳性乳腺癌组联合曲妥珠单抗6（8）mg/kg，每3周重复，拉帕替尼750mg/ d口服；TNBC组联合贝伐珠单抗15mg/kg，每2周重复。所有595例患者按1∶1比例随机分配至含卡铂（AUC 1.5～2，每周给药）组或不含卡铂组。按分子亚型分层为HER2阳性和TNBC，主要终点为pCR。

本届ASCO会议报告的中期安全性数据值得关注。共225例患者发生严重不良事件，3例死亡（均为不含卡铂组），包括术后感染肺炎、一般情况明显变差、急性心衰。由于研究安全性问题，肿瘤科医生对其所涉及新辅助治疗方案的临床应用持谨慎态度。

西妥昔单抗联合化疗 35例Ⅱ、Ⅲ期可手术的TNBC患者接受新辅助化疗（多西他赛100mg/m2，每3周重复）联合西妥昔单抗（首剂400mg/m2，后每周250mg/m2）。中位给药周期数，多西他赛6周期，西妥昔单抗15次。pCR率为24%，乳腺原发灶pCR率为28%，保乳率为75%。西妥昔单抗联合多西他赛用于新辅助治疗，疗效尚可。

PrECOG 0105试验针对TNBC和BRCA1/2突变型乳腺癌的Ⅱ期临床研究采用吉西他滨联合卡铂+PARP抑制剂iniparib进行新辅助治疗，吉西他滨（1 000mg/ m2，第1、8天），卡铂（AUC 2，第1、8天），iniparib（5.6 mg/ kg，第1、4、8、11天），21天重复×4周期。

80例患者的pCR率为36%，BRCA1/2野生型、突变型及TNBC的pCR分别为33%、47%和56%。吉西他滨联合卡铂+iniparib新辅助治疗TNBC和BRCA1/2突变型乳腺癌初步表现出了抗肿瘤活性。

mTOR抑制剂一项Ⅱ期临床研究探索了依维莫司联合卡铂治疗TNBC转移性乳腺癌的初步结果。共25例患者入组，1例临床缓解（CR）、6例部分缓解（PR），临床获益率（CBR）为36%、中位PFS为3.3个月，Ⅲ度血小板减少达28%，其他副反应轻微。

由于目前诸多的抗HER2靶向治疗药物及可能逆转耐药的mTOR抑制剂的参与，HER2阳性乳腺癌患者的治疗有了更多选择。在此基础上，优化治疗方案和治疗顺序、谨慎评价双靶向药物联合化疗的安全性成为新形势下值得深入探讨的课题。对于luminal型乳腺癌，深入的分子学研究及新的靶向治疗药物（mTOR抑制剂）的出现，使得逆转内分泌治疗耐药成为可能，相关研究的临床价值巨大。TNBC的研究进展有限，优化化疗方案及探索新的靶点仍为现阶段研究重点。

摘自《中国医学论坛报》2013-07-18，第B5版

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