阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征病程因素对儿童生长发育异常程度的影响

朱瑾 陈鑫 王海飞 方瑜 余道军 沈毅

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征病程因素对儿童生长发育异常程度的影响

朱瑾 陈鑫 王海飞 方瑜 余道军 沈毅

目的 通过检测血清胰岛素样生长因子-1（IGF-1）和胰岛素样生长因子结合蛋白-3（IGFBP-3），研究阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）病程因素对儿童生长发育的影响。方法51例经多导睡眠监测（PSG）确诊为OSAHS的5～12岁且未进入青春发育期患儿行双侧扁桃体+腺样体或单纯腺样体切除术，并在术前、术后3个月、术后6个月3个时点（下称第1、2、3时点）分别进行IGF-1、IGFBP-3和PSG检测。72例同年龄段未进入青春发育期正常儿童设为对照组。51患儿按病程分为病程＜5年组和病程≥5年组，病程＜5年组25例，病程≥5年组26例。不同病程组患儿术前性别、身高体重指数（BMI）、病情严重程度等基本特征分布均衡，差异无统计学意义（均P＞0．05）。结果51例患儿的IGF-1、IGFBP-3各时点均值分别与正常对照组均值进行比较差异均有统计学意义（均P＜0．001），患儿术后6个月时，除个别病例外，其余2项指标均在正常值范围内，但总体均值尚未达到正常对照组水平（P＜0．001）。重复测量方差分析显示不同病程组患儿的IGF-1、IGFBP-3各时点的均值均随时间改善，且差异有统计学意义（IGF-1：F=341．26，IGFBP-3：F=357．75，均P＜0．001）。同时，不同病程组各时点的IGF-1、IGFBP-3均值组间比较差异均有统计学意义（IGF-1：F=78．72，IGFBP-3：F=49．32，均P＜0．001），且IGF-1在不同病程组间存在时间和病程的交互作用（F=84．65，P＜0．001）。不同病程组患儿的呼吸暂停低通气指数（AHI）、最低动脉血氧饱和度（LaSO2）均值组内各时点间比较差异均有统计学意义（AHI：F=99．057，；LaSO2：F=70．742，均P＜0．001）；组间比较差异均无统计学意义（AHI：F=0．082，P=0．775；LaSO2：F=1．382，P=0．255）。AHI和LaSO2均不存在时间和病程的交互作用。结论OSAHS对儿童生长发育有明显的影响，手术干预后逐步恢复。病程因素与OSAHS对患儿术前生长发育情况及术后生长发育恢复方面的影响密切相关。早期干预可减少OSAHS对儿童生长发育方面的影响。

阻塞性 睡眠呼吸暂停 儿童 病程 生长

【 Abstract】 ObjectiveTo investigate the impact of disease course of obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome(OSAHS)on growth and development in children．MethodsFifty-one prepuberty children aged 5～12 were diagnosed as OSAHS by polysomnography(PSG)．The adenotonsillectomy and/or adenoidectomy were performed．Serum levels of insulin-like growth factor-1(IGF-1)and insulin-like growth factor binding protein-3(IGFBP-3)were determined before,3 and 6 months after surgery (T1,T2 and T3)and PSG examinations were also performed at the same time points．Seventy two prepuberty normal children with same ages served as controls．Among 51 OSAHS children the disease course was＜5y in 25 cases(group A)and that was≥5y in 26 cases(group B)．The SPSS 19．0 was used for statistical analysis．ResultsThere were significant differences in serum IGF-1 and IGFBP-3 levels in all time point between OSAHS children and the controls(P＜0．001)．Balance test showed that there were no statistical differences in gender,body mass index(BMI)and disease severity among group A,B and control before surgery(all P＞0．05)．Repetitive measurement and variance analysis showed that there were statistical differences in means of IGF-1,IGFBP-3 at all time points between two groups(IGF-1:F=341．26,P＜0．001;IGFBP-3:F=357．75,P＜0．001)．The in-dexes were improved with the disease courses,and there were statistical differences in serum IGF-1 and IGFBP-3 levels at all time points between two groups(IGF-1:F=78．72,P＜0．001;IGFBP-3:F=49．32,P＜0．001)．IGF-1 had interation effect of disease courses among groups(F=84．65,P＜0．001)．There were significant differences in AHI and LaSO2values at 3 time points in two groups(AHI:F=99．057,P＜0．001；LaSO2:F=70．742,P＜0．001),however there were no statistical difference (AHI:F=0．082 P=0．775;LaSO2:F=1．382,P=0．255)between groups．AHI and LaSO2did not have interation effect of disease courses．Conclusion The disease course of OSAHS can impact the growth and development of children,but it can be improved after surgery．

由腺样体和（或）扁桃体肥大所引起的阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）在儿童中有较高的发病率，OSAHS除有患儿睡眠时打鼾、张口呼吸、夜惊、憋醒等表现外，其引起的患儿生长发育迟缓、食欲下降、精神心理异常等并发症，也越来越受到关注[1-3]。血清胰岛素样生长因子-1（IGF-1）及血清胰岛素样生长因子结合蛋白-3（IGFBP-3）是与生长发育密切相关的指标，这2项指标能直观反映24h平均生长激素（GH）分泌水平，因而目前通常通过血清IGF-1及IGFBP-3指标的检测结果来判断生长发育的状况[4-5]。本研究的目的即意在通过对不同病程组的OSAHS患儿进行手术前后血清IGF-1及IGFBP-3检测，并对结果进行对比分析，从而观察不同病程患儿手术前后生长发育指标变化的规律情况，以期获取更多关于OSAHS及其并发症之间关系的客观依据。

1 对象和方法

1.1 研究对象 本研究的所有病例为2010年2月至2011年10月在南京医科大学附属杭州医院（杭州市第一人民医院）耳鼻咽喉科诊治的OSAHS患儿。

1.1.1 纳入标准 （1）经PSG监测，符合2007年中华医学会耳鼻咽喉科分会制定的《儿童OSAHS诊疗指南草案（乌鲁木齐）》[6]标准；（2）OSAHS患儿出生、喂养史、生长史均无异常情况；（3）入组OSAHS患儿年龄在5～12岁，初始发病均在3周岁，患儿尚未进入青春发育期。生活环境无显著不同；（4）所有患儿家属均自愿参与本研究，同意术后随诊复查，并签署《“关于儿童阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征研究”课题的知情同意书》；（5）所有OSAHS患儿均行鼻咽部侧位片或鼻咽部CT、纤维鼻咽镜等专科查体，确定OSAHS由腺样体增生和（或）扁桃体肥大引起。

1.1.2 排除标准 （1）有口、鼻、咽先天性解剖结构异常；（2）出生时有新生儿重度窒息、缺血缺氧性脑病；（3）出生后曾患结核、病毒性肝炎、肾病综合征等慢性疾病或重大外伤史；（4）出生后曾有脑瘫、癫痫发作史等；（5）反复发生上呼吸道感染；（6）父母二系三代家族中有家族性矮小、先天性智力障碍、精神疾病史或其他影响体格发育的先天性遗传、代谢性疾病；（7）非腺样体和（或）扁桃体肥大原因所致表现为阻塞性睡眠呼吸暂停低通气现象的疾病。

1.2 方法

1.2.1 入组病例 按以上纳入及排除标准入组患儿，并将患儿根据病程长短分为＜5年组和≥5年组，不同病程组性别、术前BMI和病情分布差异均无统计学意义，见表1。多导睡眠描记图（PSG）检测采用北京中美特新医疗用品有限公司引进的冰岛Embla邦德安百Embletta X100型多道睡眠监测系统。所有入组OSAHS患儿均于手术前、术后3个月、术后6个月3个时点进行连续7h以上PSG监测，获相应的呼吸暂停低通气指数（AHI）、最低血氧饱和度（LaSO2）等主要指标。术前根据《儿童OSAHS诊疗指南草案（乌鲁木齐）》标准按轻、中、重度分组。检测3个时点患儿身高体重指数（BMI）。另选择同年龄段未进入青春发育期正常儿童72例作为对照组，病例组与对照组年龄、性别分布均衡（t=0.521，P= 0.604；χ2=0.052，P=0.819）。

1.2.2 血清IGF-1及IGFBP-3检测 所有入组患儿分别在术前、术后3个月、术后6个月取静脉血3ml，分离血清，采用化学发光酶联免疫吸附试验方法（IMMULITE 2000型全自动化学发光免疫分析仪），用美国Siemens Healthcare Diagnostics Inc试剂盒按照检测试剂说明书检测IGF-1、IGFBP-3。所有血清样品在一个相同的生物化学研究室检测。正常参照值范围为：IGF-1：64～345μg/L；IGFBP-3：1.6～6.5mg/L。

1.2.3 手术治疗 对所有入组患儿行双侧扁桃体+腺样体或单纯腺样体切除术，且均无手术并发症顺利出院。

1.2.4 术后随访测试 所有入组患儿在术前、术后生活环境、生活条件等因素均无特别改变，访期内未进入青春发育期。分别于术后3个月、术后6个月再行PSG和血清IGF-1及IGFBP-3复查检测。入组并经以上研究步骤的OSAHS患儿共70例，其中失访或随访不全的19例，故资料完整者共51例，其中男35例，女16例。病程≥5年组26例，病程＜5年组25例；轻、中、重度OSAHS患儿分别为16例，16例和19例。手术同时切除双侧扁桃体及腺样体者42例，单纯切除腺样体者9例。

表1 不同病程组患儿的基本特征

1.3 统计学处理 采用SPSS19.0统计软件。正态性检验用Kolmogorov-Smirnov检验，用描述各组及各时间点的平均水平和变异，组间均衡性检验用t检验或χ2检验，组间及各时间点的比较采用重复测量的方差分析。

2 结果

2.1 正常对照组和病例组各时点IGF-1、IGFBP-3比较 3个时点51例患儿血清IGF-1及IGFBP-3均值分别与对照组比较，差异均有统计学意义（均P＜ 0.001）。第3时点时2项指标均值都最接近对照组均值，但差异仍有统计学意义（见表2）。

表2 病例组和对照组各时点IGF-I、IGFBP-3比较

2.2 不同病程组各时点IGF-1、IGFBP-3的比较 病程＜5年和≥5年两组均在3个时点进行IGF-1、IGFBP-3检测，测得IGF-1、IGFBP-3在3个时点的均值分别如表3所示。各病程组内（时间）效应显示统计学差异，同时在不同病程组之间IGF-1、IGFBP-3有统计学差异，IGF-1时间与病程存在交互效应，表明IGF-1在不同时点的差异均随着病程的不同而不同，IGFBP-3时间与病程则不存在交互效应（见表3、4，图1、2）。

表3 不同病程组各时点IGF-1、IGFBP-3比较

表4 不同病程组各时点各观察指标的对比结果

2.3 不同病程组各时点AHI、LaSO2的比较 病程＜5年和≥5年两组均在3个时点PSG监测，测得AHI、La-SO2在3个时点均值分别如表5所示。不同病程组AHI、LaSO2结果均值在各个时点进行比较显示组内（时间）效应均有统计学意义；AHI组间效应无统计学意义，LaSO2组间效应有统计学意义。AHI和LaSO2不存在病程与时间的交互作用（见表5、6，图3、4）。

3 讨论

研究发现，许多OSAHS患儿在生长发育方面表现异常，在身高、体重方面明显差于同龄正常儿童[7-10]。报道OSAHS患儿表现出生长发育迟缓的发生率大约在1%～15%[11-12]。早先的研究即表明GH的正常分泌机制与睡眠控制密切相关[13]，促生长激素细胞通常在正常夜间睡眠中分泌GH，其分泌随睡眠结构的变化而呈脉冲式节律，GH基本生理功能是刺激所有机体组织的发育，增加体细胞的体积和数目[14-15]。IGF-1正是GH最主要和最重要的目标基因，主要存在于血液中，由肝脏细胞合成和释放，可以介导GH对机体的促生长作用；IGFBP-3则是IGF-1的结合蛋白,是IGF-1依赖的主要GH载体蛋白，它与GH夜间的分泌有显著的相关性[16]。研究显示GH本身不能直接刺激机体生长，而是通过IGF-1，也就是所谓的GH-IGF-1轴才能实现促生长作用。研究显示GH本身不能直接刺激机体生长，而是通过IGF-1，也就是所谓的GH-IGF-1轴才能实现促生长作用[17]。由于血清中IGF-1的水平能够很好的反映GH-IGF-1轴的功能状态，且其在血清中的水平较为恒定，不同于GH呈脉冲式分泌，可以避免测定GH水平时须多次抽取静脉血的不便，因此，通过对OSAHS患儿IGF-1及IGFBP-3水平的检测，能真实反映GH的分泌水平及生长发育的状况[17-18]。研究发现，OSAHS患儿术前IGF-1及IGFBP-3两项指标均显示偏低，而术后有明显的改善提高，表明OSAHS主要通过影响GH的分泌从而导致儿童的生长发育的异常[19-22]。Murat等[23]观察了40例由腺样体和扁桃体异常增殖所导致睡眠呼吸异常儿童腺样体切除和（或）扁桃体切除术前后的血清IGF-1，IGFBP-3和胃促生长素（ghrelin）水平，显示术后6个月IGF-1，IGFBP-3水平较术后显著提高并有统计学意义（P＜0.001)；而对照组两项指标相隔6个月后的变化则无统计学意义。Nieminen等[24]的研究也显示了类似结果。

图1 不同病程组IGF-1在时间上的变化趋势

图2 不同病程组IGFBP-3在时间上的变化趋势

表5 不同病程组各时点AHI、LaSO2的比较

表6 不同病程组各时点AHI、LaSO2两两比较

图3 不同病程组AHI在时间上的变化趋势

由于临床上我们常发现一些PSG检测显示病情并不严重的OSAHS患儿，其生长发育异常很明显；而一些PSG检测显示病情很严重的患儿，其生长发育的异常却并不很明显；有的患儿手术以后生长发育恢复较快，而有的恢复则明显较慢。因而本研究试图通过对OSAHS患儿手术前后IGF-1、IGFBP-3的变化规律，来探讨OSAHS病程与OSAHS患儿生长发育异常程度的关系。

纳入本研究51例中，IGF-1术前低于64μg/L的有15例（29.4%）；IGFBP-3术前低于1.6mg/L的有30例（58.8%）；IGF-1、IGFBP-3同时低于正常值低限的12例（24.0%）。据本组实验数据显示，病程＜5年组IGF-1、IGFBP-3均值在术前总体明显高于病程≥5年组。不同病程组各时间点的IGF-1、IGFBP-3均值总体呈现上升趋势，各时间点间差异均有统计学意义。IGF-1、IGFBP-3在各时间点的变化趋势在不同病程组间均不相同，差异有统计学意义，显示病程＜5年组各时间点两项指标均值均好于病程≥5年组相应的均值。IGF-1时间和病程存在交互效应，表明IGF-1在不同时间点的差异均随着病程的不同而不同（见表3、4和图1、2）。以上说明OSAHS对绝大多数患儿的生长发育能产生明显的影响，而手术干预对OSAHS患儿生长发育异常的转归有重要作用。同时也提示病程越长，OSAHS对患儿生长发育的影响程度越大，手术干预后恢复所需的时间也越长。如继续延长随访期，有可能会发现部分异常指标长期难以完全恢复的情况，这尚有待于进一步观察证实。由此可见，病程越短，手术干预对OSAHS患儿所起的作用越大，术后恢复也越快。

从图1、2可以直观显示，IGF-1、IGFBP-3两项指标均值在第1、2时点和第2、3时点的变化均有统计学意义（均P＜0.001)，但第2、3时间点的变化明显要大于第1、2时间点变化，且均在病程＜5年组更为明显，即不同病程组两项指标术后后3个月的变化均要大于术后前3个月的变化。提示患儿总体转归情况在术后3～6个月时段明显快于术后1～3个月时段。在术后6个月时，51例患儿IGF-1、IGFBP-3总体均值均已在正常值范围，但与相应正常对照组均值的差异仍有统计学意义，提示患儿生长发育指标的完全恢复期限至少在术后6个月以上。

统计结果还显示，不同病程组AHI和LaSO2在不同时间点上的均值均不同。差异均有统计学意义，AHI趋于下降，LaSO2则趋于上升，均向恢复的方向发展。AHI、LaSO2在不同病程组各时间点变化趋势基本一致，且均不存在时间和病程交互作用，提示病程因素对相应的AHI、LaSO2无明显影响（见表5、6和图3、4）。以上说明AHI和LaSO2主要反映OSAHS的病情严重程度和呼吸道阻塞恢复情况，不受病程因素的影响。从图3、4可见不同病程组AHI和LaSO2术后1～3个月的变化明显要大于3～6个月的变化，说明这两项指标术后在较短时间内就有明显改善，这点与IGF-1、IGFBP-3术后的变化趋势有所不同。

综上所述，OSAHS可以影响患儿的生长发育。手术干预后生长发育相关指标的异常呈现随时间逐步恢复的过程。手术治疗后各项指标的恢复至少需要6个月以上时间。OSAHS病程因素对儿童生长发育有明显的影响，病程越长，其所造成损害越重，术后转归也越差。因此，在OSAHS的诊治中应注重病程问题，对OSAHS患儿尽早采取干预措施，可明显减少OSAHS对患儿生长发育的影响。AHI和LaSO2仅反映OSAHS本身的严重程度和呼吸道阻塞恢复情况，要具体了解OSAHS并发疾病的严重程度，尚需做相应疾病指标的检测分析。

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（本文编辑：田云鹏）

《浙江医学》对图表的要求

稿件中若有图表，分别按其在正文中出现的先后次序连续编码。每幅图应冠有图题。说明性的文字应置于图下方注释中，并在注释中标明图表中使用的全部非公知公用的缩写。线条图应墨绘在白纸上，高宽比例以5∶7为宜。以计算机制图者应提供激光打印图样。照片图要求有良好的清晰度和对比度；图中需标注的符号（包括箭头）请用另纸标上，不要直接写在照片上。每幅图的背面应贴上标签，注明图号、方向及作者姓名。若刊用人像，应征得本人的书面同意，或遮盖其能被辨认出系何人的部分。大体标本照片在图内应有尺度标记。病理照片要求注明染色方法和放大倍数。图表中如有引自他刊者，应注明出处。电子版投稿中图片建议采用JPG格式。表格建议采用三横线表（顶线、表头线、底线），如遇有合计和统计学处理内容（如 值、值等），则在此行上面加一条分界横线；表内数据要求同一指标有效位数一致，一般按标准差的1/3确定有效位数。

本刊编辑部

Impact of disease course of obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome on growth and development in children

Obstructive Sleep apnea Child Disease duration Growth

2013-05-16）

杭州市科技发展计划项目（20100633B03）

310006 南京医科大学附属杭州医院耳鼻咽喉头颈外科（朱瑾、陈鑫、王海飞、方瑜），基因实验室（余道军）；浙江大学医学院公共卫生系（沈毅）

朱瑾，E-mail：zhujin2698@163.com