基因型1型慢性丙型肝炎的新的标准治疗方案

郑建铭 张永信

（复旦大学附属华山医院感染科 上海 200040）

目前公认的病毒性肝炎有5种类型，分别为甲型、乙型、丙型、丁型和戊型病毒性肝炎。甲型和戊型肝炎病毒感染一般仅表现为急性肝炎，而其他类型肝炎病毒感染可以导致慢性肝炎。其中，丙型肝炎病毒（hepatitis C virus, HCV）最容易导致慢性感染，导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可以发展至肝硬化甚至肝细胞癌，对患者的健康和生命危害极大，是严重的公共卫生问题。HCV属黄病毒科，其基因组为单股正链RNA、易变异，故丙型肝炎抗体（抗HCV）非保护性抗体，且至今尚无有效的预防性疫苗。据世界卫生组织统计，全球HCV感染率约为3%，大约有1.7亿人患有慢性丙型肝炎。在欧美地区，丙型肝炎相关肝硬化患者发生肝癌的5年累积风险为17%。我国的流行病学调查资料显示，我国一般人群的抗HCV阳性率为3.2%。HCV目前可分为6种基因型及不同亚型，其中基因型1b型和2a型在我国较常见、尤其以基因型1b型最为常见[1]。

2004年，美国肝病研究协会颁布了丙型肝炎治疗指南[2]。同年，我国中华医学会肝病学分会和中华医学会传染病与寄生虫病学分会也组织国内有关专家制定了我国的慢性丙型肝炎防治指南[1]。因聚乙二醇α-干扰素联合利巴韦林的疗效最好，故这两部指南均推荐此方案为治疗慢性丙型肝炎的标准治疗方案（standard of care,SOC），即患者如果没有特殊情况均应以此方案进行治疗。2009年，美国肝病研究协会又对其指南进行了更新，在治疗适应证中不再考虑谷丙转氨酶（alanine aminotransferase, ALT）水平是否异常、而只要患者HCV RNA阳性且无治疗禁忌就应考虑开始抗病毒治疗[3]。2011年，该协会又针对难治性慢性丙型肝炎即基因型1型慢性丙型肝炎以及新上市的直接作用抗病毒药物（direct-acting antiviral agents, DAAs）再次对其丙型肝炎治疗指南作了部分更新[4]。几乎同时，欧洲肝研究协会也制定了自己的慢性丙型肝炎治疗指南，并将病毒学应答的定义从病毒载量下降2 log10提高为病毒载量低于检测下限[5]。我国的新的慢性丙型肝炎防治指南也在制定中，可能不久就会颁布。

目前，慢性丙型肝炎的SOC为24或48周疗程的聚乙二醇α-干扰素联合利巴韦林治疗，其治疗HCV基因型1型，4型、5型或6型，2型或3型患者的持续病毒学应答（sustained virologic response, SVR）率分别为42%～52%、65%～85%和76%～82%[6]。患者获得SVR意味着其血清中的HCV RNA得到长期清除，往往临床预后良好；反之，对标准治疗方案无应答则表明肝病将持续进展。基因型1型患者的SVR率明显低于其他基因型患者，即临床治疗疗效欠佳，故常被称为是难治性丙型肝炎。

近10年来，人们发现一些DAAs、包括HCV非结构（nonstructural, NS）3/4A蛋白酶抑制剂以及核苷或非核苷类的RNA依赖的RNA NS5B多聚酶抑制剂和NS5A蛋白酶抑制剂等能有效治疗HCV基因型1型的慢性丙型肝炎患者。博赛泼维（boceprevir）和特拉泼维（telaprevir）是目前已获准上市的仅有两个DAAs，均为口服的HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂，最终的Ⅲ期临床试验结果已于2010年在美国波士顿举行的第61届美国肝病年会和2011年在泰国曼谷举行的第21届亚太肝病年会上发表[6]。由于博赛泼维或特拉泼维联合聚乙二醇α-干扰素和利巴韦林治疗能提高基因型1型慢性丙型肝炎患者的SVR率，故此治疗方案已成为治疗基因型1型慢性丙型肝炎的新的SOC[4]。

1 影响丙型肝炎治疗疗效的宿主和病毒因素

现已发现数个可用于预测慢性丙型肝炎治疗的病毒学应答和帮助决定患者个体化治疗方案的关键性宿主和病毒因素，其中有利的宿主因素包括青年（≤40岁）、低体重（≤75 kg）或低体重指数（＜30 kg/m2）、非黑人以及没有纤维化进展、脂肪肝和胰岛素抵抗。与SVR相关的病毒因素包括非基因型1型和低基线血清HCV RNA水平。在治疗期间，4周后HCV RNA转阴的快速病毒学应答（rapid virologic response, RVR）和12周后HCV RNA转阴的早期病毒学应答（early virologic response, EVR）也是重要的预测因素。

此外，编码IL28B基因的单核苷酸多态性与SVR有关。单核苷酸多态性（rs12979860）强烈预示基因型1型慢性丙型肝炎患者易达到SVR。

2 初治基因型1型丙型肝炎患者的新的SOC

2.1 博赛泼维

代号为“SPRINT-2”的研究是一项Ⅲ期、随机、安慰剂对照临床试验，评价了博赛泼维每8 h口服800 mg联合聚乙二醇α2b-干扰素（每周1.5 μg/kg）和基于体重的利巴韦林（800～1 000 mg/d）治疗初治基因型1型慢性丙型肝炎患者的安全性和有效性。

该研究设计为首先给予聚乙二醇α2b-干扰素联合利巴韦林（PR）诱导（lead-in）治疗4周，然后再随机分为3组：一组为博赛泼维联合PR（BPR）治疗24周（如在8～24周可检测到HCV RNA，再给予额外的PR治疗20周）；另外一组为BPR治疗44周；最后一组为安慰剂联合PR治疗44周。

共有1 097例初治患者入组“SPRINT-2”研究，结果显示博赛泼维组的SVR率优于对照组，BPR 44周组、（BPR 24周±PR 20周）组和对照组的SVR率分别为66%、63%和37%。入组患者中有938例非黑人和159例黑人患者。非黑人患者在BPR 44周组、（BPR 24周±PR 20周）组和对照组中的SVR率分别为68%、67%和40%；黑人患者在BPR 44周组、（BPR 24周±PR 20周）组和对照组中的SVR率分别为53%、42%和23%。总共有44%的患者由于在治疗8～24周后HCV RNA水平低于检测下限而缩短了疗程。

在“SPRINT-2”研究中，患者对博赛泼维治疗的耐受性良好，主要不良反应为贫血（49%）以及味觉障碍（37%～43%）。12%～16%的患者因药物不良反应停止了治疗。由于43%的患者接受了促红细胞生成素治疗，故只有2%的患者因为贫血而停止治疗。

2.2 特拉泼维

代号为“ADVANCE”的研究是一项Ⅲ期、随机、安慰剂对照临床试验，评价了特拉泼维每8 h口服750 mg联合聚乙二醇α2a-干扰素（每周180 μg）和基于体重的利巴韦林（1 000～1 200 mg/d）治疗初治基因型1型慢性丙型肝炎患者的安全性和有效性。

共有1 095例患者入组该研究。研究分为3组：一组为首先给予特拉泼维联合聚乙二醇α2a-干扰素和利巴韦林治疗8周，然后再给予聚乙二醇α2a-干扰素和利巴韦林治疗16周；第二组为首先给予特拉泼维联合聚乙二醇α2a-干扰素和利巴韦林治疗12周，然后再给予聚乙二醇α2a-干扰素和利巴韦林治疗12周。这两组患者如未达到早期和快速病毒学应答（early and rapid virologic response, eRVR），即在4和12周后HCV RNA水平未低于检测下限，则继续给予聚乙二醇α2a-干扰素联合利巴韦林治疗至48周。对照组给予聚乙二醇α2a-干扰素联合利巴韦林治疗48周。

特拉泼维组的疗效优于对照组，特拉泼维治疗12周组、特拉泼维治疗8周组和对照组的SVR率分别为75%、69%和44%。特拉泼维治疗12周组和8周组中分别有58%和57%的患者达到了eRVR，这部分患者的疗程缩短至24周。

代号为“ILLUMINATE”的研究是旨在评价延长治疗疗程能否提高SVR率的补充研究。该研究首先给予初治基因型1型患者特拉泼维联合聚乙二醇α2a-干扰素和利巴韦林治疗12周，达到eRVR的患者继续治疗并在第20周随机分为两组，分别给予聚乙二醇α2a-干扰素和利巴韦林治疗至24周或48周；如患者未达到eRVR，给予聚乙二醇α2a-干扰素和利巴韦林治疗至48周。结果发现，总SVR率为72%；在达到eRVR的患者中，总疗程为24周组的SVR率并不劣于总疗程为48周组的SVR率，这两组的SVR率分别为92%和88%，但差异无统计学意义。

在“ADVANCE”研究中，特拉泼维的常见不良反应为贫血、瘙痒、皮疹、恶心和腹泻。皮疹的发生十分常见，特拉泼维组的发生率为53%～56%、对照组的发生率为41%，严重皮疹发生率为3%～6%。

在“ILLUMINATE”研究中观察到的特拉泼维的不良反应与前了解的相似，主要为贫血（39%）和皮疹（轻至中度皮疹为37%、重度皮疹为7%）。皮疹为湿疹性，在停止治疗后消退。有7%的患者因皮疹而终止治疗、有2%的患者因贫血而终止治疗，总共有17%的患者因药物不良反应而停止治疗。

3 经治基因型1型丙型肝炎患者的新的SOC

3.1 博赛泼维

代号为“RESPOND-2”的研究入组了403例经SOC治疗失败的基因型1型慢性丙型肝炎患者，但是无应答（12周后HCV RNA水平下降＜2 log10IU/ml）患者不进入该研究。研究首先给予聚乙二醇α2b-干扰素联合利巴韦林治疗4周，然后分为3组：第一组给予博赛泼维联合聚乙二醇α2b-干扰素和利巴韦林治疗32周（对在8周后HCV RNA水平高于检测下限者，再额外给予聚乙二醇α2b-干扰素联合利巴韦林治疗12周）；第二组给予博赛泼维联合聚乙二醇α2b-干扰素和利巴韦林治疗44周；对照组给予聚乙二醇α2b-干扰素联合利巴韦林治疗44周。第一组、第二组和对照组的SVR率分别为59%、67%和21%；第一组和第二组中的部分应答者的SVR率为40%～52%、复发者的SVR率为69%～75%。

3.2 特拉泼维

代号为“REALIZE”的研究是Ⅲ期、随机、对照临床试验，入组患者为经SOC治疗失败的慢性丙型肝炎患者。662例复发、部分应答或无应答的患者被随机分为3组：第一组先给予特拉泼维联合聚乙二醇α2a-干扰素和利巴韦林治疗12周，然后再给予聚乙二醇α2a-干扰素和利巴韦林治疗36周；第二组先给予聚乙二醇α2a-干扰素和利巴韦林诱导治疗4周，然后再序贯给予特拉泼维联合聚乙二醇α2a-干扰素和利巴韦林治疗12周、聚乙二醇α2a-干扰素和利巴韦林治疗32周；对照组给予聚乙二醇α2a-干扰素和利巴韦林治疗48周。特拉泼维组和对照组的SVR率分别为64%～66%和17%。第一组和第二组中的复发者的SVR率为83%～88%、部分应答者的SVR率为54%～59%、无应答者的SVR率为29%～33%，第一组和第二组在病毒学应答、突破或SVR率方面均无统计学差异。

4 博赛泼维和特拉泼维治疗的耐药率

对慢性乙型肝炎和艾滋病患者治疗的经验提示，使用DAAs可能存在选择出对DAAs敏感度下降的病毒突变株的风险。到目前为止，人们已发现HCV NS3/4A基因中的数个位点的变异会产生对博赛泼维或特拉泼维耐药相关的突变株。HCV基因型1a亚型似较1b亚型更容易发生对蛋白酶抑制剂耐药相关的突变株。虽然在蛋白酶抑制剂单药治疗中常可观察到对药物耐药相关的突变株，但博赛泼维或特拉泼维联合聚乙二醇α-干扰素和利巴韦林治疗可在多数患者中预防耐药株的产生。耐药株对聚乙二醇α-干扰素和利巴韦林依然敏感。对DAAs耐药的突变株最常见于对聚乙二醇α-干扰素和利巴韦林治疗无应答的患者中。

在“SPRINT-2”研究中，经初始4周治疗后HCV RNA水平下降＞1 log10IU/ml的患者对博赛泼维的耐药率为4%，而经初始4周治疗后HCV RNA水平下降＜1 log10IU/ml的患者对博赛泼维的耐药率为47%。在“ADVANCE”研究中，特拉泼维治疗组中有5%～10%的患者出现了病毒学应答失败。

5 结语

总之，正如2011年欧洲肝研究协会颁布的治疗指南所总结的，所有基因型慢性丙型肝炎患者如果能达到RVR，治疗的疗程为24周；如果仅达到EVR，治疗的疗程为48周；如果仅达到延迟的病毒学应答（delayed virological response, DVR）即治疗24周后HCV RNA水平才低于检测下限，治疗基因型1型或4型患者的疗程为72周，而治疗其它基因型患者的疗程为48周[5]。上述研究结果证实，由现有SOC联合博赛泼维或特拉泼维组成的新的SOC可使基因型1型慢性丙型肝炎患者达到更高的SVR，标志着慢性丙型肝炎治疗已获得一次重大进步。

[1]中华医学会肝病学分会, 中华医学会传染病与寄生虫病学分会. 丙型肝炎防治指南[J]. 中华传染病杂志, 2004,22(2): 131-136.

[2]Strader DB, Wright T, Thomas DL,et al. Diagnosis,management, and treatment of hepatitis C [J]. Hepatol, 2004,39(4): 1147-1171.

[3]Ghany MG, Strader DB, Thomas DL,et al. Diagnosis,management, and treatment of hepatitis C: an update [J].Hepatol, 2009, 49(4): 1335-1374.

[4]Ghany MG, Nelson DR, Strader DB,et al. An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection:2011 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases [J]. Hepatol, 2011, 54(4): 1433-1444.

[5]European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of Hepatitis C Virus Infection [J]. J Hepatol, 2011, 55(2): 245-264.

[6]Hofmann WP, Zeuzem S. A new standard of care for the treatment of chronic HCV infection [J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2011, 8(5): 257-264.