尤瑞克林的临床应用进展

高春燕 英俊岐

尤瑞克林即人尿激肽原酶(HUK)，为组织型激肽原酶，能裂解激肽原，产生激肽。激肽与激肽受体结合可发挥脑保护作用。其作用机制可能有以下几方面:(1)组织型激肽原酶是一种丝氨酸蛋白水解酶，可使激肽原释放具有舒张血管效应的激肽。可选择性扩张缺血脑组织微血管，具有改善局部脑血流量，减少缺血半暗带作用。(2)具有一定的神经保护作用:HUK通过抑制神经细胞凋亡，促进脑缺血后神经干细胞增殖、迁移，并分化为成熟神经元，从而起到神经修复作用［1，2］。(3)HUK注射液还具有增强纤溶活性、抑制血小板聚集反应;抗氧化;改善血管内皮功能;抑制单核细胞趋化因子蛋白水平升高和单核/巨噬细胞在缺血区的聚集，对血管平滑肌细胞的影响等。HUK是近年来国内研发的I类新药，经《中国急性缺血性脑卒中诊治指南(2010年版)》［3］推荐用于急性期治疗。近几年，在临床应用广泛，现综述如下。

1 改善脑梗死的神经功能缺损

1.1 超早期缺血性卒中 闫欣等［4］在2例超早期脑梗死患者使用rt-PA溶栓的同时，联合使用HUK治疗，神经功能明显恢复，上下肢肌力迅速好转，取得了很好疗效，而且未发生出血等严重并发症，说明在溶栓治疗盲区，使用HUK可以提高溶栓治疗效果，且安全有效。但尚需大规模的临床研究予以证实。

1.2 进展性脑梗死 进展性脑梗死在急性脑梗死患者中约占26%～43%，是卒中患者致残或致死的重要原因。有研究将进展性脑梗死患者随机分为HUK治疗组和对照组，利用神经功能缺损程度评分标准评估疗效，结果治疗组总有效率为96.2%，对照组为70.3%［5］。说明 HUK 能有效地改善进展性脑梗死的神经功能缺损。

1.3 大面积脑梗死 范蓉等［6］将30例大面积脑梗死患者随机分为HUK治疗组和对照组，治疗后14 d 2组美国国立卫生院卒中量表(NIHSS)评分较治疗前均下降，但HUK组优于对照组，且总有效率、显效率显著高于对照组，病死率较对照组降低;2组在治疗后3个月日常生活活动能力(ADL)评分较14 d时均有所改善，但HUK组改善更明显(P＜0.05)。

1.4 急性再发脑梗死 HUK主要影响微循环，对血小板活化的抑制较温和，急性期应用无出血危险，在患者脑部已有梗死病史的基础上，不会发生颅内盗血，对脑的灌注量没有影响。有研究采用前瞻随机对照研究方法，应用HUK治疗急性再发脑梗死患者50例，结果发现HUK治疗组治疗14 d后NIHSS评分较治疗前和应用丹参注射液组明显改善(P ＜0.05)［7］。

1.5 急性大脑中动脉脑梗死 Xia等［8］采用大鼠大脑中动脉闭塞模型，于缺血再灌注后向侧脑室内注入腺病毒转染的人组织型激肽原酶基因，发现实验组缺血脑组织表达人组织型激肽原酶，第9天脑梗死体积较对照组显著缩小，运动功能几乎完全恢复至正常水平。Simone［9］研究显示，22例较大梗死灶的大脑中动脉闭塞患者较14例正常成人，其组织型激肽释放酶系统明显激活，组织型激肽原酶浓度成升高趋势，胰激肽浓度升高，而缓激肽和血浆激肽原酶活性无明显差别。魏立平等［10］观察到HUK和巴曲酶联合治疗组有11例在第1周内症状即有明显好转，第2周症状改善更加明显，而对照组仅有4例有所好转。

1.6 急性后循环梗死 有学者对急性后循环脑梗死患者，在基础治疗的同时加用HUK，2组患者治疗14 d后NIHSS评分均降低，且90 d后Barthel指数(BI)升高，HUK治疗组临床疗效优于对照组(P＜0.05)。表明早期静脉应用HUK治疗急性后循环脑梗死，能提高治疗的有效率，降低卒中的致残率，改善临床预后［11］。

1.7 基底动脉尖综合征 基底动脉尖综合征是一种难治性脑血管病，有研究应用HUK+巴曲酶治疗基底动脉尖综合征患者，观察治疗前后NIHSS评分的变化。结果显示联合治疗组神经功能明显改善，优于巴曲酶组和对照组(P=0.004)［12］。

1.8 内囊预警综合症后脑梗死 付胜奇等［13］将内囊预警综合症进展为脑梗死的患者在常规治疗基础上加用HUK，连续用药14 d，结果显示:2组3个月后NIHSS分值下降，BI分值增加，治疗组治疗后3个月NIHSS评分较对照组低，BI评分较高(P ＜0.01)。

2 预防血管性痴呆

缺血性脑卒中不仅可引起肢体功能障碍，而且还可导致血管性认知功能障碍。有研究将98例缺血性脑卒中患者随机分为联合HUK治疗组与对照组，分别于治疗21 d及3个月后对2组患者采用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)、简明智能状态量表(MMSE)、威斯康星卡片分类测验(WCST)进行神经心理学测验，评估执行功能。结果显示:在21 d测试中，治疗组仅在WCST中持续性错误数少于对照组，完成分类数多于对照组(P＜0.05)，但在3个月后，治疗组MoCA总分高于对照组(P ＜0.01)，治疗组MMSE成绩显著高于对照组(P ＜0.05)，治疗组错误应答数明显减少(P＜0.05)，持续性错误数也明显减少(P ＜0.01)，完成分类数增多(P ＜0.01)。提示HUK可有效地减少卒中后执行功能障碍，预防血管性认知功能障碍的发生［14］。

3 抗动脉粥样硬化，改善血管内皮功能

3.1 对血糖的影响 在糖尿病小鼠模型中发现，针对缺血区的自发的毛细血管和细动脉生长明显减少。内皮细胞凋亡的过度激活也加重了微血管的不稳定状态。用人组织激肽原酶(HTK)基因治疗可以诱导小鼠对缺血刺激作出反应，适当的血管新生，抑制凋亡，减少和恢复微脉管稀薄状态［15］，最终使得糖尿病小鼠的灌注恢复或接近非糖尿病小鼠。朱艳栋等［16］将60例糖尿病合并急性脑梗死患者随机分为HUK治疗组及对照组，于治疗前、治疗后第15天进行NIHSS评分，同时隔日监测空腹血糖(FPG)及餐后2 h血糖(2 hPG)。结果显示:治疗组治疗后患者NIHSS评分较对照组明显下降(P＜0.05)，2组治疗后血糖均明显下降，但治疗组下降更明显。另有一项研究中HUK治疗组与对照组间血糖差异无统计学意义(FPG比较P=0.452，餐后 2 h 血糖比较 P=0.213)［17］。HUK 对血糖是否有影响，还有待进一步研究。

3.2 对血脂的影响 血脂代谢紊乱是脑卒中、冠心病等独立而重要的危险因素。有临床研究将60例脑梗死患者随机分为HUK组和对照组，应用酶法、免疫抑制法及化学修饰法检测血脂。结果显示:与对照组比较及HUK组治疗前比较，HUK组治疗后 TC、TG、LDL-C水平下降，HDL-C 升高(P ＜0.05)。表明HUK可改善脑梗死患者的血脂紊乱，具体影响途径尚有待进一步研究［18］。

3.3 对急性脑梗死炎性反应物及血管内皮的影响 缺血动物模型中证实HUK能够保护内皮细胞功能，提高内皮细胞存活率，促进新生血管形成及侧支循环开放;能减少炎症细胞浸润，缩小梗死面积及减轻脑水肿，能够促进神经胶质细胞向缺血区的迁移，保护因缺血濒临坏死的神经细胞［8］。李淞等［19］将121例急性脑梗死患者随机分成HUK组和常规对照组，59例健康体检者为正常对照组，2周后观察疗效和血浆血清高敏C-反应蛋白(hs-CRP)及组织型纤溶酶原激活物(t-PA)水平的变化。结果显示:治疗2周后HUK组与常规对照组hs-CRP均显著下降，且HUK组的降低幅度显著大于常规对照组;而治疗2周后HUK组的t-PA水平显著高于常规对照组(P＜0.01)。表明HUK治疗急性脑梗死，可以降低hs-CRP水平，减轻脑梗死所致脑损伤程度，稳定t-PA水平，使脑血管内皮功能逐渐恢复改善，进一步增强脑梗死治疗效果。

3.4 治疗短暂性缺血发作(TIA) TIA是由于脑动脉狭窄、闭塞或血流动力学改变而造成的脑缺血，是一种重要且危险的缺血性卒中预警事件［20］，90 d内约有10% ～20%的患者发生缺血性卒中［21］。有一项研究随机选择了TIA患者26例，给予HUK治疗，基本治愈率为80.8%，且总有效率为96.2%，疗效明显优于对照组，特别对反复发作的TIA患者，疗效更为显著［22］，说明HUK在治疗TIA发作时可起到选择性扩张缺血血管的作用，改善缺血脑组织的血供和氧供，可起到较为理想的效果。

HUK不仅在脑梗死急性期显著改善神经功能缺损症状，降低病死率，还可促进其远期神经功能的恢复，预防痴呆，降低致残水平，为脑梗死提供了新的治疗方向。

1 Xia CF，Yin H，Yao YY，et al.Kallikrein protects against ischemic stroke by inhibiting apoptosis and inflammation and promoting angiogenesis and neurogenesis.Hum Gene Ther，2006，17:206-219.

2 Ling L，Hou Q，Xing S，et al.Exogenous Kallikrein enhances neurogensis and angiogenesis in the subventricular zone and the peri—infarction region and improves neurological function after focal cortical infarction in hypertensive rats.Brain Res，2008，1206:89-97.

3 中华医学会神经病学分会脑血管病学组.急性缺血性卒中诊治指南撰写组.中国急性缺血性卒中诊治指南2010.中华内科杂志，2010，43:1-8.

4 闫欣，唐澍，孙玉衡.尤瑞克林与rt-PA联合治疗超早期缺血性卒中两例.中国卒中杂志，2009，4:319-321.

5 王夏红，何文龙，赵建民.尤瑞克林治疗进展性脑梗死的疗效观察.中华脑血管病杂志:电子版，2010，4:367-370.

6 范蓉，尹琳，林永忠，等.尤瑞克林治疗大面积脑梗死的近期及远期疗效观察.中华脑血管病杂志:电子版，2011，5:380-385.

7 王少博，邓裕朋，邹志才.凯力康注射液治疗急性再发脑梗死的临床研究.新医学，2011，42:388-420.

8 Xia CF，Yin H，Bodongan CV，et al.Kallikreingenet ransferprotects against ischemicst roke by promoting gial cell migration andinhibiting apoptosis.Hypertension，2004，43:452-459.

9 Simone W.Activation of the tissue kallikrein-kinin system in stroke.Journal of the Neurological.Sciences，2002，202:75-76.

10 魏立平，许晓辉，李亚娟，等.尤瑞克林联合巴曲酶治疗急性大脑中动脉脑梗死的近期临床疗效观察.中国实用医药，2011，6:21-23.

11 李轶，龚浠平，陈启东，等.注射用尤瑞克林治疗急性后循环梗死的疗效分析.中国卒中杂志，2010，5:299-302.

12 魏立平，许晓辉，李文波，等.尤瑞克林联合巴曲酶治疗基底动脉尖综合征临床观察.中国实用神经疾病杂志，2011，14:21-23.

13 付胜奇，张淑玲，嵇朋，等.尤瑞克林注射液对内囊预警综合征后脑梗死患者疗效及血清基质金属蛋白酶9的影响.中国卒中杂志，2011，6:615-619.

14 赵建华，田小军，翟锴华，等.联合应用尤瑞克林治疗缺血性脑卒中对患者执行功能的影响.中风与神经疾病杂志，2012，29:28-31.

15 Emanueli C，Salis MB，Pinna A，et al.Prevention of diabetesinduced microangiopathy by haman tissue kallikrein gene transfer.Circulation，2002，106:993-999.

16 朱艳栋，檀国军，李波，等.尤瑞克林治疗糖尿病合并急性脑梗死的疗效分析.临床荟萃，2009，24:758-760.

17 刘诗英，张昆南，曹文锋，等.尤瑞克林治疗合并糖尿病的急性脑梗死的疗效分析.中华脑血管病杂志:电子版，2010，4:251-257.

18 管姝轶，唐维国.尤瑞克林对急性脑梗死患者血脂的影响.山东医药，2010，50:103-104.

19 李淞，贾小影，张逊娟.人尿激肽原酶对急性脑梗死患者hs-CRP及t-PA的影响.中国老年学杂志，2010，30:3471-3473.

20 Johnston SC.Transient ischemic attack:a dangerous harbinger and an opportunity to-intervene.Semin Neurol，2005，25:362-370.

21 Giles MF，Rothwell PM.Prediction and p revention of str oke after transient ischemic attack in the short and long term.Expert Rev Neurother，2006，6:381-395.

22 杨红彦，陈玉娟，张宇红，等.尤瑞克林治疗短暂性缺血发作的疗效及安全性观察.神经病学与神经康复学杂志，2009，6:176-190.