TGF-β1与甲状腺功能亢进合并妊娠肾损伤的关系

孙珍平 王瑞英

甲状腺功能亢进症(甲亢)，是由于各种原因引起的甲状腺激素分泌过多所致的一种常见内分泌疾病，主要以多食、消瘦、畏热、激动、多汗、心悸等高代谢症候群以及不同程度的甲状腺肿大和眼突、颈部血管杂音等为特征，严重的可出现甲亢危象、昏迷甚至危及生命［1］。目前我国女性人群患病率达2%，且有逐年增高的趋势［2］。本文将甲亢、妊娠以及甲亢合并妊娠对肾脏转化生长因子β1(TGF-β1)的影响进行综述。

1 TGF-β1的受体及功能

Dejarco于1978年发现了TGF-β，它是Moloney肉瘤病毒转化的细胞分泌使成纤维细胞的表型发生转化的细胞因子［3］。TGF-β在有表皮生长因子的参与时改变细胞贴壁生长的特征。有研究表明，它是TGF-β超家族中一类具有结构相似、功能相关的多功能且有活性的多肽组［4］。TGF-β分子量为25 kDa、是由2个12.5 kDa亚基通过二硫键的方式连结而成的二聚体。TGF-β共有3种异构体形式，即TGF-β 1～3。

研究表明，TGF-β受体有3种类型即 TGF-βRⅠ、TGF-βRⅡ、TGF-βRⅢ［5，6］。GS 区(SGSGSGLP)细胞膜段是 TGF-βRⅠ信号传导途径的关键部位，具有高度保守特点。TGF-β的信号传导途径阻断与GS区及其周围的氨基酸发生突变有密切关系。Thr259、Ser213、Ser409、Ser416等多个自身磷酸化部位是TGF-β1RⅡ的信号传导途径的关键部位，具有自身磷酸化的特点，可以调节TGF-β1RⅡ激酶的活性，从而调节TGF-β1RⅡ的信号传导。Smad蛋白是TGF-β信息受体关键作用的底物，依靠与TGF-β1、2、3具有高度的亲和力将TGF-β传递给信息受体，在信号由细胞膜到细胞核的传递过程中，形成TGF-βRⅡ-TGF-β-TGF-βRⅠ三元复合体，从而调节着 TGF-β与信号传导的速率。

转化细胞分泌的TGF-β前体物质经细胞活化因子活化后与 TGF-βRⅡ结合，形成 TGFβ-TGFβRⅡ复合物，该复合物是TGF-β的信号传导的关键产物，它可以快速使TGF-βRⅠ磷酸化，活化受体特异性的Smad蛋白(1和5，或2和3)被激活，导致Smad蛋白C-末端的丝氨酸残段磷酸化，磷酸化后的Smad蛋白与Co-Smad蛋白(Smad 4)结合形成异源复合物，信号传导至细胞核，从而使靶基因的转录激活，完成TGF-β的信号向细胞内传导。

研究表明，TGF-β与受体结合的方式与表皮生长因子相似，都是通过激活SMAD信号转导通路和DAXX信号转导通路实现的，TGF-β与细胞的表面表皮生长因子受体(EGFR)结合使受体内的酪氨酸激酶激活，继而激活以上2个通路，从而使细胞内钙水平上升，糖酵解与蛋白质合成增加，表皮生长因子受体表达增加，调节DNA合成和细胞增殖，同时可以影响多种细胞生长，分化、细胞凋亡以及免疫调节等功能［7］。

TGF-β对于不同的细胞以及同一细胞的不同功能状态具有双向调节作用，有些表现为促进作用，有些表现为抑制作用，对T、B淋巴细胞上皮细胞、内皮细胞、纤维细胞、胚胎形成形成等是生长因子，Th1型细胞分泌IFN-γ、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-2(IL-2)是抑制因子，对Th2型细胞因子的分泌也有抑制作用，是最强的淋巴细胞增殖的内源性抑制剂。在巨噬细胞中主要表现为抑制作用，TGF-β可抑制TNF-α、IFN-γ的活性;诱导T细胞凋亡;抑制IL-2R的表达、B细胞分泌IgG及IgM、中性粒细胞及淋巴细胞对血管内皮细胞的黏附。

2 TGF-β与甲亢肾损伤的关系

2.1 甲亢肾脏损伤的细胞免疫因素 研究表明，Graves病是甲亢最常见的病因［8］。甲亢属于自身免疫性甲状腺病，发生与自身细胞免疫与体液免疫密切有关。甲亢患者体内产生的自身抗体TSH受体抗体(TSH receptor antibodies，TRAb)甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(TGAb)和钠碘转运蛋白抗体。Del Compare等［9］以小鼠甲亢模型证实，TG抗体与相应抗原结合后形成循环免疫复合物，沉积在肾小球基底膜和血管袢之间，对肾脏基底膜造成损伤。有研究分析105例Graves病和Hashimotos病蛋白阳性百分比为29.8%，且在患者肾活组织中发现甲状腺球蛋白及抗甲状腺球蛋白免疫复合物在肾小球基膜上沉着［10］。之后又有较多研究证实甲状腺球蛋白及其循环免疫复合物在肾小球基底膜上的沉积［11］。以上研究均支持甲亢相关肾损伤的研究机制。

2.2 甲亢损伤肾脏的细胞免疫因素 Graves病肾脏损伤的细胞免疫研究越来越受到人们的重视。GD肾损害的细胞免疫与辅助性T细胞(Th细胞)密切相关。Th细胞分为Ⅰ型辅助性T细胞(Th1)和Ⅱ型辅助性T细胞(Th2)。TGF-β1在巨噬细胞中可诱导T细胞凋亡及抑制B细胞分泌IgG及IgM，拮抗TNF-α及IFN-γ活性，抑制IL-2R及IL-12R的表达;不同黏附分子的表达的改变，可以抑制中性粒细胞、淋巴细胞黏附血管内皮细胞。

Morrissey［12］研究表明，GD免疫耐受系统障碍，胸腺或外周环节清除自反应T细胞的功能丧失，导致自反应的T细胞攻击肾脏组织。TGF-β1可以结合细胞表面表皮生长因子受体，使受体内的酪氨酸激酶激活，从而激活SMAD信号转导通路和/或DAXX信号转导通路，导致肾脏细胞的坏死、凋亡及肾脏间质组织的成纤维细胞增生，肾脏纤维化，基底膜增厚，导致肾小球硬化，同时肾脏入球小动脉的内皮损伤，肾滤过屏障遭到破坏，导致尿蛋白的增多［13］。

研究表明，由于肾脏高滤过及机体高灌注的状态的存在，肾小管氧消耗增加和氧自由基增加，肾小管内液Fe2+的生成和代谢性酸中毒多引起补体旁路途径激活和膜蛋白及攻击复合物的形成，均可以导致肾小管以及间质损伤［14］。同时肾脏高灌注以及高代谢机体状态可促进系膜细胞及内皮细胞的增殖和间质基质纤维的增多，导致微血管瘤的形成、内皮细胞损伤和血小板聚集增强、炎性细胞的浸润、系膜细胞的凋亡，进而导致肾小球硬化速度的增加，导致病情的发展［15］。

3 TGF-β与妊娠肾损伤的关系

目前认为，妊娠是一自然的同种异体移植的过程，胎儿胎儿体内含有大量父源性抗原。当父源性异体抗原性增强或母体免疫反应失调，通过胎盘血的抗原抗体复合物沉积到母体肾小球基底膜上，或者父源性抗原与母体肾小球固有成分发生反应及已经种植于肾小球的抗原结合，在母体肾小球内形成循环免疫复合物，导致母体肾脏发生炎性反应及免疫反应［16］。

研究表明，妊娠期女性由于血小板数量增多，纤维蛋白原、第Ⅶ第Ⅷ及第Ⅹ凝血因子含量均增加，胎盘分泌凝血酶及其他凝血物质增多，纤溶活性下降;血栓素A2(TXA2)和前列环素(PG1)合成增多，促进血管收缩，促进血小板聚集［17］。妊娠期高血压时，选择性PG1合成减少，TXA2作用增加导致肾脏血管痉挛，血管收缩因子和促凝血因子增加，同时血小板聚集功能增强，引起肾脏内皮细胞损伤，肾脏缺血。

妊娠期由于孕激素、雌激素水平升高，造成肾盂、肾盏扩张，尿路平滑肌松弛，增大的子宫压迫输尿管使得肾盂积液、肾小球嚢腔压力增大，肾小球毛细血管袢血流缓慢。因此，上述因素促使肾小动脉长期缺血痉挛，血黏稠度增加，纤维蛋白原沉积在肾小球基底膜及毛细血管袢内，促进肾脏免疫损伤［18］。妊高症患者肾脏特征性病理变化是弥漫性肾小球毛细血管内皮细胞肿胀，少数患者系膜细胞肿胀也较明显。同时，TGF-β1作用增强，促进成纤维细胞功能增强，组织间隙纤维蛋白含量增加，造成肾小球硬化，加重肾脏的损伤［19］。

研究表明，甲亢合并妊娠，甲亢得不到有效的控制，先兆子痫及妊娠期高血压的发生率会明显增加［20］。妊娠期高血压的基本病理生理变化是全身小血管痉挛，全身个系统脏器灌流量减少，肾脏的血流量也会相应减少，造成肾小球入球小动脉的扩张，内皮细胞肿胀，继而引发成纤维细胞、纤维母细胞及TGF-β功能的亢进，纤维素沉积在内皮细胞、基底膜细胞和肾间质组织内，造成肾小球动脉纤维素样变性，滤过屏障受到严重损伤。同时，血浆蛋白自肾小球漏出形成蛋白尿，研究表明，尿蛋白的多少标志着妊娠期高血压疾病的严重程度［21］。由于血管痉挛，肾血流量及肾小球滤过量下降，导致血浆尿酸及肌酐浓度水平升高。长时间高尿酸会进一步加重肾脏的损伤，形成痛风石，对肾实质及间质损伤加重。肾脏功能严重损伤可致少尿及肾衰竭，病情严重时可使血浆肌酐上升数倍，若伴有肾皮质的损伤及坏死，肾功能损伤将无法逆转［22］。

研究表明，肾脏致纤维化因子、转化生长因子β1除了能促进成纤维细胞及间质细胞增殖外，还能诱导肾小管上皮细胞转化为肾间质成纤维细胞［23］。

TGF-β在其他细胞因子的协助下，通过调节子宫内膜功能，从而稳定子宫内膜组织的内环境，在妊娠后促进子宫内膜基质细胞合成基质蛋白，使子宫内膜蜕膜样变，促进甲状旁腺激素相关蛋白的合成，通过滋养层细胞促进母体钙输送给胎儿［24］。TGF-β和金属蛋白酶学组织抑制剂是主要的抗浸润因子。蜕膜和滋养细胞通过分泌TGF-β诱导产生基质金属蛋白酶抑制因子抑制基质的蛋白酶，纤溶酶原激活剂抑制因子抑制尿激酶相关纤溶蛋白溶酶原激活剂的活性，从而有效抑制滋养细胞浸润过度。TGF-β也可通过抑制HGF诱导型NO合成酶表达抑制滋养层细胞浸润［25］。TGF-β通过其受体mRNA的表达参与母-胎间的相互作用，从而调节胎盘的成长、分化等功能。TGF-β还可以通过细胞外间质的合成，促进子宫内膜容受性，在胚泡发育过程中增加与子宫内膜发生融合的亲和力。

4 TGF-β与甲亢合并妊娠肾损伤的关系

研究表明，甲亢与妊娠的关系密切［26］。中重度甲亢如果得不到及时的诊治，机体会处于一种应激状态，其高水平的甲状腺激素、胰高血糖素、生长激素、去甲肾上腺素以及肾上腺素会造成机体内环境的紊乱，继而引发血管痉挛、血流加速及宫缩加强。高水平的激素状态同时也会流产、妊娠期糖尿病、感染及甲亢危象。

Tao等［27－29］研究证明，整个孕期母亲T4都可以通过胎盘进入胎儿体内，在胎儿12周前，因子代自身不能合成甲状腺素，故母-胎的甲状腺素转运对胎儿各个器官的发育起着重要的作用。若母亲甲亢未治疗，其过量的甲状腺素及抗甲状腺抗体会通过胎盘，可引起胎儿甲状腺功能以及下丘脑-垂体-甲状腺轴的异常。妊娠前或妊娠早期患甲亢，经过合理治疗控制好病情，一般不影响母亲和胎儿的预后;妊娠中期甲亢如得不到有效的控制可引起流产、早产、胎盘早剥、妊高征、贫血、间断感染、1型糖尿病等。当甲亢使心脏受累同时加上妊高征的血管痉挛加重了心脏负荷易出现心衰及甲亢危象。

TGF-β下降引起妊娠终止的原因可能与以下因素有关:Th1型细胞因子增强了细胞免疫功能，激活多种细胞毒作用，激活许多母胎接触的细胞因子与与IgG分子的糖基化过程，使IgG分子抗体升高，抑制了早期胚胎细胞膜蛋白的合成，改变了细胞框架的结构，阻碍了细胞膜蛋白的流动性，从而引起流产。

综上所述，甲亢合并妊娠对母亲的肾脏损伤显而易见，而且越来越受到重视。甲亢要得到及时的诊治，否则会对肾脏产生严重损伤。甲亢合并妊娠肾损伤已经成为围产科学、内分泌学、妇产科学人们共同面临的课题。

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