腹膜保护——透析液以外的影响因素

腹膜透析(PD)是终末期肾病患者主要的肾脏替代疗法之一。良好的腹膜结构与功能是维持PD治疗的重要条件。腹膜结构损伤包括间皮细胞脱落、新生血管生成、腹膜纤维化及间皮下致密带增厚。研究阐明影响腹膜结构的危险因素是保护腹膜功能的重要前提，这些因素分为PD液相关因素和非PD液相关因素。

常规PD液的非生物相容性，是导致PD失败的重要因素。PD液中高浓度葡萄糖、高渗性、酸性pH、使用乳酸盐作为缓冲剂及在热消毒过程中产生的葡萄糖降解产物(GDPs)和糖基化终末产物(AGEs)等，是导致腹膜功能衰竭的重要原因。因此，近年来人们致力于研发低GDPs具有良好的生物相容性的新型PD液以减轻腹膜损害。有研究表明，低GDPs、中性pH值的PD液能改善残余肾功能，降低腹膜炎发生率，提示新型PD液对腹膜具有良好的保护作用[1]。然而，新型PD液在临床治疗中是否具有确切优势尚不确定，Shalabh等[2]在一项267例随机对照研究中未发现上述腹膜保护作用。不同研究得出不同结论的原因在于PD患者存在除PD液以外的其他因素同样对腹膜结构产生重要影响，由于临床研究对这些因素的忽视，影响了新型PD液对腹膜的保护作用，这些因素包括糖尿病、尿毒症毒素、盐的摄入、遗传因素、相关药物、PD液添加剂及导管刺激等。本文主要综述上述除PD液以外的危险因素对腹膜结构和功能影响的研究进展。

糖尿病

糖尿病患者行PD时，小分子溶质转运与蛋白渗漏增加，这可能对腹膜结构和功能产生影响，但这一观点还存在争议。一项针对135例PD患者的临床研究显示，腹膜小分子溶质转运，大孔隙转运，蛋白渗漏在糖尿病患者和非糖尿病患者间无显著差异[3]。相反，最近研究发现，糖尿病患者腹膜间皮下致密带和毛细血管较非糖尿病患者明显增多[4]。另一项针对173例透析前尿毒症患者和80例正在接受PD患者腹膜活检组织标本的研究发现，在尚未接受PD的患者中，糖尿病组较非糖尿病组具有更低的腔-血管直径比值和更高的毛细血管后小静脉直径。而在已经接受PD的患者中，随时间延长，糖尿病组与非糖尿病组的上述指标的差异性消失[5]。动物实验显示，未透析的非尿毒症糖尿病大鼠腹膜新生血管形成增多，利用胰岛素控制血糖后上述现象消失，提示严格控制血糖能够改善腹膜结构与功能[6]。进一步研究发现，糖尿病患者的腹膜微血管病变与腹膜组织血管内皮生长因子(VEGF)表达上调有关，后者直接参与了高浓度葡萄糖和GDPs诱导的腹膜损害[7]。

尿毒症毒素

尿毒症毒素本身对腹膜具有毒性作用。研究表明，尿毒素能诱导腹膜VEGF表达上调，促进腹膜血管增生和纤维化[8]。PD前的尿毒症患者与常人相比，其平均腹膜厚度增加，腔-血管直径比降低，毛细血管后微静脉厚度增加[5]。在另一项研究中，尿毒症患者在PD开始时细胞外基质成分如蛋白聚糖、基质金属蛋白酶(MMPs)和透明质酸的合成明显增多，随着透析时间的延长进一步增高[9]，这与毒素诱导AGEs表达上调有关，后者与AGEs受体(RAGE)结合后促进转化生长因子β(TGF-β)产生，加速腹膜纤维化的发生与发展[10]。

盐的摄入

对于肾脏疾病患者，我们应限制其盐的摄入。盐摄入过多所导致的液体摄入量增多及血压升高扩大了对超滤的需求，进而间接增加了高渗葡萄糖PD液的使用，而后者会加重腹膜结构与功能损害。动物实验发现高盐能直接促进腹膜纤维化。在非尿毒症大鼠模型中，给予2周高盐饮食后，腹膜高表达TGF-β和白细胞介素6(IL-6)，后者诱导腹膜间皮细胞间充质转分化(EMT)发生，最终导致腹膜间皮下致密带增厚，小分子溶质转运增加[11]。因此，高盐饮食可间接或直接损伤腹膜，导致超滤失败。目前对于肾脏疾病患者，每日盐的最佳摄入量尚无统一意见。2012年KDIGO指南推荐慢性肾脏病(CKD)患者实行低盐饮食，氯化钠摄入量应<5 g/d，但对PD患者盐的摄入量并未达成共识[12]。

遗传因素

腹膜结构与功能的差异与遗传因素密切相关。基因多态性在一定程度上解释了不同患者易感发生PD相关并发症的原因。该领域的深入研究将有助于临床上对疾病的早期筛查、靶向治疗以及发现新的治疗靶点。

IL-6 是一种多效性前炎症细胞因子，参与腹膜炎症反应。在尿毒症患者腹膜活检组织中发现大量高表达IL-6的巨噬细胞浸润。PD液中IL-6水平不仅与腹膜肌酐转运面积系数(MTAC-crea)和血清白蛋白浓度独立相关，还与PD液中VEGF增多呈正相关[13]。Gillerot等[14]发现，IL-6 G等位基因与C等位基因突变的多态性是影响腹膜结构和功能最重要的基因。IL-6 GC或CC基因型患者血清和PD液中IL-6水平较GG基因型患者增加，且腹膜IL-6 mRNA的表达也明显升高，这与腹膜小分子溶质转运增加呈正相关。

内皮型一氧化氮合酶(eNOS) 是一种血管内皮细胞舒张因子，与腹膜血管增生，通透性增加有关。研究显示，eNOS aa或ab基因型患者较bb基因型患者的腹膜通透性显著增加，导致腹膜低转运状态进而超滤失败[15]。

RAGE AGEs是腹膜功能衰竭的重要因素。尿毒症毒素和高糖能刺激腹膜局部和全身系统产生AGEs，后者与RAGEs相互作用后诱导TGF-β表达增多，促进腹膜纤维化和血管硬化，抗RAGE抗体能阻断上述现象的产生[10]。AGEs受体基因型是影响腹膜结构与功能的重要因素。Numata等[16]发现，包裹性腹膜硬化患者RAGE-429 T/C基因上不存在C等位基因。该研究小组还发现高转运患者主要表达T/T基因型，而非RAGE-374 T/A基因型。

IL-1β 是一种促炎性细胞因子，该基因多态性在各种感染性疾病中发挥着重要作用。Shu等[17]发现，T/T基因型尿毒症PD患者腹膜炎的发生率比C/C或C/T基因型患者低。这提示IL-1β基因多态性可能有利于避免腹膜炎所导致的透析技术失败，但这两者之间的相关性未被证实，还需要进一步研究。IL-1β的表达还受IL-1受体拮抗剂(IL-1RA)的调控。一项129例持续非卧床PD患者的回顾性研究中显示，IL-1RA基因多态性是PD技术存活的独立预测因子[18]。

Alport综合征(AS) AS是由基膜Ⅳ型胶原编码基因发生突变而导致的一种基膜病变。但AS所产生的异常Ⅳ型胶原在腹膜血管基膜中的作用尚不清楚。有研究发现，与单纯PD患者相比，Alport综合征患者在长期PD后发生包裹性腹膜硬化症的概率明显增高[19]。

药 物

临床上影响腹膜结构与功能的药物很多，最常见的主要有肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)系统抑制剂，β受体阻断剂及非甾体类抗炎药(NSAIDs)。

RAAS抑制剂腹膜间皮细胞存在RAAS。高渗葡萄糖、GDPs、酸性PD液以及毒素等能够激活腹膜间皮细胞RAAS系统，促进TGF-β和VEGF表达，进而促进EMT以及间皮下细胞外基质沉积，而使用RAAS抑制剂能阻断上述现象的发生[20]。尽管如此，目前RAAS抑制剂的腹膜保护作用在临床上尚不确定。在一项217例PD患者研究中发现，RAAS抑制剂并不能延缓腹膜功能衰竭[21]。与此相反，也有研究观察到了RAAS抑制剂对腹膜超滤与残余肾功能的改善作用[22]。由于这两项研究均为回顾性研究，存在潜在偏移性，因此需要前瞻性随机对照研究加以证实。

β受体阻断剂有证据显示非选择性β受体阻断剂显著增加硬化性腹膜炎及腹膜后纤维化的发生。选择性β受体阻断剂是否具有类似作用尚不明确。但是，鉴于选择性β受体阻断剂在肾功能不全患者中的广泛应用，其潜在的腹膜损害作用不容忽视。Stegmayr等[23]通过一项前瞻性研究发现，使用β受体阻断剂患者的腹膜超滤降低，这一现象在停止使用该药物后随即消失，提示其原因在于β受体阻断剂所致的腹膜血流动力学改变，而非腹膜结构的改变。

非甾体类抗炎药(NSAIDs) 炎症反应是腹膜结构和功能改变的驱动因素之一。IL-1和肿瘤坏死因子α(TNF-α)能刺激间皮细胞上调表达环氧化酶(COX)。COX抑制剂能阻断间皮细胞产生TGF-β，延缓腹膜纤维化的进展[24]。但目前尚无临床数据表明COX2抑制剂在PD患者中具有腹膜保护作用。考虑到COX2抑制剂对心血管和肾脏的副作用，一般不建议PD患者使用该类药物。

添加剂

大部分PD液中的添加剂属于葡糖氨基聚糖类物质，是腹膜间质的重要组成部分。添加剂呈特定的三维立体结构，具有高度亲水性，因此在腹膜超滤作用中发挥重要作用。

舒洛地特是一种糖胺聚糖，属于肝素硫酸酯超家族，由80%的低分子肝素和20%的肝素硫酸盐组成。肝素具有抗凝活性，能保持良好的导管开放性，同时能预防腹膜黏连。此外，肝素还具有其他多种生物学作用，包括抗炎、免疫调节及抑制成纤维细胞生长因子(FGF)和VEGF的产生进而调节细胞外基质的合成和血管发生。舒洛地特能维持糖尿病患者肾小球基膜完整性，延缓肾脏疾病进展。因此，可以推测，它在腹膜中也具备上述保护作用。动物研究发现，口服舒洛地特能降低肌酐、葡萄糖转运及钠沉降率，减轻间皮下致密带增厚，抑制新生血管生成以及EMT。但在该研究中，舒洛地特并不减少PD液中VEGF含量，所以推断舒洛地特可能是通过结合VEGF或阻断VEGF与受体的结合而发挥作用[25]。

透明质酸也属于糖胺聚糖类物质，它在腹膜间皮细胞周围形成一层保护屏障，抵抗感染，同时能启动多种生长因子的合成，参与EMT发生、炎症细胞浸润以及组织损伤后修复过程。Wang等[26]探讨了不同分子量和不同浓度的透明质酸对腹膜液体动力学的影响，发现透明质酸以浓度依赖性减少液体重吸收，以分子量依赖性降低毛细血管超滤作用。研究发现，透明质酸能减少液体重吸收，阻断腹膜内高压所导致的静超滤降低，增加超滤量[27]。

苯磷硫胺是硫胺素的单磷酸衍生物。研究显示，苯磷硫胺能减轻腹膜炎症反应，减少新生血管形成，抑制腹膜纤维化，同时改善腹膜转运功能。该作用机制与其减少AGEs和RAGEs的相互作用有关[28]。

吡多胺是一种最新研发的AGEs抑制剂。目前该药物的测试仍集中在动物研究领域。PD液中添加吡多胺能显著降低尿毒症大鼠腹膜小分子溶质转运，减轻腹膜血管密度，且上述改变常伴随AGEs和促血管生成因子的减少[29]。这些研究提示，吡多胺在避免腹膜超滤失败的发生中具有重要作用。

导管机械刺激

腹膜导管作为一种异物通过机械摩擦能直接损伤腹膜。动物实验发现，腹腔内植入导管能诱导腹膜VEGF和TGF-β表达上调，促进腹膜间皮下致密带增厚与血管生成，增加白蛋白渗漏[30]。这提示，腹膜导管所产生的机械刺激也是腹膜损伤的重要因素。

小结:腹膜功能衰竭一直是PD领域关注的热点问题，是导致PD技术失败最重要的因素之一。因此，我们不但应该重视PD液及其各种成分对腹膜结构和功能的影响，更应该全面认识除PD液以外的其他临床相关因素的重要作用。这些因素包括糖尿病、尿毒症毒素、盐的摄入、遗传因素、部分药物、透析液添加剂及导管刺激等。上述因素在导致腹膜结构与功能损害的过程中，VEGF和TGF-β表达上调发挥了重要作用。因此，寻找调节VEGF和TGF-β表达的干预手段对于保护腹膜具有重要的现实意义。

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