他汀类药物在慢性肾脏病患者中的应用

目前，慢性肾脏病(CKD)已经成为威胁全球人类健康的重大疾病之一，中国CKD的患病率约10.8%。既往研究显示，CKD患者心血管疾病的发病率和死亡率很高，而血脂异常作为CKD患者心血管疾病的一个独立危险因素，与肾脏疾病密切相关。脂代谢紊乱既是CKD的一种伴随的生化改变，也是CKD发生发展的始动因素。

CKD患者脂代谢紊乱的类型和特点

CKD患者普遍存在脂代谢紊乱。70%肾病综合征(NS)患者合并脂代谢紊乱，以总胆固醇(TC)升高为主且出现最早，少数三酰甘油(TG)升高，含Apo-B的脂蛋白，如极低密度脂蛋白(VLDL)、中间密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)、 脂蛋白a[Lp(a)]均升高。糖尿病肾病(DN)患者早期以TG升高为主，同时可伴有LDL-C升高和HDL-C降低；蛋白尿期TG、TC、 LDL-C均显著升高，HDL-C显著下降；终末期程度进一步加重，且VLDL-C显著升高。在CKD 1～4期和终末期肾病(ESRD)血液透析(HD)患者中，血脂异常的最常见特点是TG水平和富含TG的脂蛋白残粒浓度升高，HDL-C降低，TC、LDL-C正常或轻度降低。不同的是CKD 1～4期患者VLDL中胆固醇含量升高，TG含量降低，而ESRD HD患者LDL中胆固醇含量降低，TG含量升高。腹膜透析(PD)患者以TC、LDL-C升高为主，TG、Apo-B亦明显升高，HDL-C降低。肾移植患者中血脂异常的发生率很高，主要表现为TC、LDL-C及TG水平升高，HDL-C水平往往正常。

他汀类药物对不同CKD患者的适应证、剂量和疗程

目前，CKD患者的调脂治疗主要包括调整生活方式和药物治疗。而常用的调脂药物中只有他汀类药物有确切的证据证实能降低CKD患者心血管事件的风险，因此也被众多指南所推荐。如美国肾脏病基金会(NKF)K/DOQI工作组发布的《慢性肾脏病血脂异常管理的临床实践指南》中对于LDL增高的患者，建议初始的药物治疗首选他汀类。2011年欧洲心脏病学会(ESC)/欧洲动脉粥样硬化学会(EAS)血脂指南提出，他汀类调脂药对病理性蛋白尿(>300 mg/d)患者有益，因此，CKD 2～4期患者应考虑使用他汀类药物，此外，他汀可延缓肾功能减退，减少ESRD的发生，因此，对中重度CKD患者，指南亦推荐积极的他汀治疗。我们在临床上，对CKD伴脂代谢异常的患者方使用他汀类药物。改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)目前正在酝酿并亟待发布的《慢性肾脏病血脂异常管理指南》仍着重强调了他汀类药物的应用。

NS的患者往往合并高脂血症，但多数患者血脂异常随着治疗后尿蛋白转阴，血浆白蛋白水平升高而自行恢复，一般无需使用调脂药物，除非患者出现难治性NS合并顽固性脂代谢紊乱。如最新的KDIGO关于肾小球疾病的治疗指南就明确提出，与微小病变相关的NS的首次治疗，不建议使用他汀类药物治疗高脂血症。2007年，《糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南》中提出CKD 1～4期的DN患者，当LDL-C >100 mg/dl时应开始他汀类药物治疗，而CKD 5期的2型糖尿病HD患者，若无心血管疾病不推荐常规使用他汀类药物。2012年，K/DOQI更新糖尿病与CKD的临床实践指南中提出，糖尿病和CKD患者推荐应用降低LDL-C的药物，如他汀类以降低其动脉粥样硬化事件的发生。但对于正在进行透析治疗的患者，不推荐使用他汀类药物作为初始治疗。最新《欧洲血液透析指南》指出，对于HD的患者经3个月生活习惯调整，如LDL-C>100 mg/dl，建议开始使用他汀类治疗。应用他汀类药物治疗6周，但 LDL-C水平仍未达标者，应逐步增加药物剂量，同时每6周复查血脂水平。经生活习惯调整及他汀类药物最适剂量治疗仍未达目标值者，应考虑增加其他降脂治疗措施。而对于TG>180～499 mg/dl的患者，经3个月生活习惯调整，应使用他汀类药物治疗，使非HDL-C水平小于130 mg/dl。PD的患者血脂异常发生率高，从而导致其心血管并发症增多，我们的经验是合并血脂异常(如以胆固醇升高为主)的PD患者，应常规使用他汀类药物。对于肾移植的受者合并血脂异常时,KDIGO临床实践指南《肾移植受者的诊治》中指出，如果成人移植肾受者LDL-C≥100 mg /dl，应进行治疗使其降至<100 mg /dl。

对于何时使用他汀类药物，最新的KDIGO《慢性肾脏病血脂异常管理指南》中建议以下两个因素作为CKD患者是否进行调脂治疗的依据：(1)调脂治疗是否会使患者获益；(2)调脂治疗是否可以降低冠脉事件的风险。而对于调脂治疗的目标，KDIGO指南中并未制定一个明确的靶目标，并且建议LDL-C的高低不再作为调脂治疗的指征。对于他汀类药物使用的剂量，KDIGO指南中并不推荐大剂量的使用他汀类药物，我们的经验亦如此。因为有研究发现，在CKD患者中随着他汀类药物剂量的增加，其不良反应也会相应增加。对于不同的他汀药物，根据CKD患者肾功能的分期、患者是透析还是肾移植等不同状态，指南中也将分别给予相应的推荐剂量。如辛伐他汀，指南中推荐在CKD 3～5期非透析患者中的剂量为40 mg，而在透析和肾移植患者中均为20 mg。

他汀类药物治疗的安全性

K/DOQI指南指出，他汀类药物导致无症状性肝酶升高的风险约0.5%～2.0%。他汀类药物其他不良反应主要还包括肌肉疼痛和肌病，且发生肌病的风险与年龄、肾功能及是否联合用药密切相关。当患者出现肌痛和触痛时，如果肌酸磷酸激酶的水平升高10倍以上并且排除其他原因时，需停用他汀类药物。根据过去几年中多项国际研究(如4D,AURORA及SHARP研究等)的结果，目前认为，CKD的患者使用传统剂量的他汀类药物，不会增加额外的风险。

阿托伐他汀和氟伐他汀几乎完全通过肝脏代谢，只有很少量(约<5%)经过尿液排泄，因此，当肾小球滤过率下降时，一般不需要调整剂量。对于HD或连续不卧床PD的患者，两者每天最大剂量均可达80 mg。当肾小球滤过率<30 ml/(min·1.73m2)时，普伐他汀、辛伐他汀及瑞舒伐他汀会在患者体内蓄积，因此，CKD 4～5期的患者每天的剂量约10 mg。对于肾小球滤过率<30 ml/(min·1.73m2)的患者，建议首选阿托伐他汀和氟伐他汀。