从指南变迁看肾性贫血治疗的目标值

贫血是慢性肾脏病(CKD)最常见的并发症,也是导致CKD进展和心血管并发症的发病率及死亡率增加的重要危险因素。纠正贫血对于减轻患者症状，提高患者生存率与生活质量有着极其重要的意义。20世纪50年代促红细胞生成素(EPO)基因的成功克隆和基因重组的成功，使肾性贫血的治疗进入崭新的时代。但是,随着临床研究的发展确定肾性贫血治疗中血红蛋白(Hb)目标值发生了较大变化，本文结合临床研究、指南的变迁和临床经验谈谈肾性贫血治疗的目标值。

Hb水平对CKD患者的预后影响研究

近年来,许多前瞻性研究关注了Hb水平对CKD患者预后的影响。较多的研究证实提高Hb水平有助改善患者心力衰竭和左心室肥厚。对非透析的CKD患者1年的前瞻性治疗观察发现，维持Hb≥120 g/L与患者左心室重量指数(LVMI)降低有关，且维持Hb≥110 g/L患者有更好的生活质量。国内研究也提示，贫血将导致患者左心室肥大，将Hb维持在110 g/L左右，患者LVMI明显降低。较多研究均提示纠正贫血可有效降低患者的死亡率和住院率。透析预后与实践研究(DOPPS)提示Hb每升高10 g/L,患者的死亡率及住院率分别降低10%和12%。Hb<100 g/L较Hb 110～120 g/L的患者住院风险率更高。

CKD患者是否Hb水平达到正常范围更好呢？CREATE研究结果示，Hb正常组并未降低心血管事件发生率，Hb正常组需透析的患者更多，高血压及头痛发生率也更高。CHIOR研究发现，Hb低目标值(113 g/L)比Hb目标值(135 g/L)的患者死亡、心梗、充血性心力衰竭住院或卒中的复合终点事件增加34%。达依泊汀上市后的研究发现，Hb水平升高速度>1g/2周与心血管事件和血栓形成事件发生风险相关。因此提高CKD患者Hb浓度虽能改善患者预后，但并非越高越好,也非越快越好。

从指南的变迁看CKD贫血治疗的目标值

2001年,NKF-K/DOQI发布了关于CKD贫血的临床实践指南，推荐CKD患者的Hb[红细胞比容(Hct)]靶目标水平应维持在110 g/L(33%)到120 g/L(36%)。且指南中提出Hb(Hct)达到正常值范围可能会被证实较其推荐的目标值更为合适。从指南的解读看出，证据来源的试验设计多是以Hct>36%，甚至>40%与Hct<30%,甚至<25%进行比较，且多以生理指标，如氧利用、肌肉力量和功能、脑电生理、心功能及生活质量的比较作为研究的目的。几乎没有证据证实Hct>36%是否优于Hct维持在30%～36%。

2004年，欧洲肾脏病最佳指南(ERBP)工作组认为基于临床试验及系统分析结果，没有足够证据提示使CKD患者Hb达到正常值较Hb在110 g/L左右更有利患者获益：包括生存率、心血管事件、生活质量及肾功能进展。但Hb达到正常值未引起更多的不良事件。因此推荐无论年龄、性别及种族，CKD患者Hb靶目标应>110 g/L，且在开始治疗的4月内达此目标值(B级)。对于血液透析患者，因透后血液浓缩的风险，推荐透析前Hb水平不超过140 g/L(C级)。指南同时对不同合并症的患者做了不同靶目标推荐，体现了治疗中的个体化。

然而随着CHOIR、CREAT及ACORD等随机对照研究结果的公布，更多的证据证实完全纠正CKD患者的贫血不能使患者获益，而且可能带来一些不良反应。2007年，NKF-K/DOQI对CKD贫血治疗实践指南进行修订，推荐无论是透析还是非透析的接受促红细胞生成药物(ESA)治疗的CKD患者，选择的Hb靶目标值应在110～120 g/L，不应超过130 g/L。指南仍然同意了Hb靶目标下限，但限定了靶目标上限。

2007年10月，KDIGO工作组也针对肾性贫血临床指南的制定在纽约召开了研讨会，工作组一致认为在当时情况下没有充分的新的证据对2007年KDOQI指南进行更改，KDIGO需要新的数据后对现有指南进行更改。

2009年完成的TREAT研究，对4 038例有2型糖尿病，CKD及贫血的患者随机前瞻性治疗，一组接受达依泊汀α治疗，Hb达130 g/L，一组接受安慰剂治疗，仅Hb<90 g/L时接受达依泊汀治疗。以死亡及心血管事件或死亡及终末期肾衰竭作为终点事件。结果达依泊汀治疗组并不能减少终点事件的发生，反而增加卒中事件的发生。在有恶性肿瘤病史的患者中，治疗组因癌症死亡人数多于对照组。2011年，依据既往的循证证据及TREAT研究的结果，KDIGO工作组提前发布了肾性贫血治疗新指南，推荐对于Hb≥100 g/L的CKD 非透析患者，建议不应开始使用ESA治疗(2D)。对于Hb<100 g/L的CKD ND患者，建议基于Hb下降率、需要输血的风险、与ESA治疗相关的风险以及贫血所致症状的出现等情况，个体化决定是否开始应用ESA治疗(2C)。对于CKD 5期透析患者，当Hb为90～100 g/L时，建议开始ESA治疗，以免Hb下降至90 g/L以下(2B)。由于部分患者在较高的Hb浓度下生活质量会获得改善，此时可给予个体化治疗，即在Hb>100 g/L时，也可给予ESA治疗(未分级)。一般情况下，建议使用ESA维持Hb浓度不应超过115 g/L(2C)。对所有患者，推荐不应试图使用ESA将Hb浓度升高超过130 g/L(1A)。对有恶性肿瘤史的CKD患者，推荐应谨慎用ESA治疗(1B)。

与KDOQI指南的建议相比，KDIGO指南分别对CKD ND及CKD5期透析患者做出了不同Hb靶目标推荐；并考虑了患者的合并症，强调个体化。靶目标的下限较KDOQI推荐的更低，总体的目标上限没变。

从指南的变化，临床医师在肾性贫血的管理中应认识到以下问题：(1) 完全纠正CKD患者贫血不能改善患者获益，反而给患者带来更多的临床不良事件，且目前的证据提示Hb维持在90～115 g/L患者较>130 g/L可获得更佳的预后有最好的获益。(2) 靶目标应个体化。根据患者性别、年龄、工作性质及有无并发症(如糖尿病、卒中史、心脏疾病及不稳定血管通路等)，在指南推荐的范围内进行细微调整。指南通常针对的是整个人群，而临床医师面对的是每个患者，在具体应用指南的过程中，若出现个体需求与指南不相符时应权衡利弊。