反应停联合三氧化二砷治疗多发性骨髓瘤14例疗效观察

叶春美 石培民

(江苏省泰兴人民医院血液科 江苏泰兴 225400)

多发性骨髓瘤(MM)是浆细胞克隆性恶性肿瘤，约占血液肿瘤10%，属常见的恶性肿瘤，发病年龄以50～70岁居多。由于MM患者发病年龄较大，一般自身条件差，传统化疗方案如MP、VAD、M2等常不能耐受化疗而死于并发症，故针对这一特点，我科采用反应停联合三氧化二砷治疗多发性骨髓瘤14例，取得较好疗效，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2009年1月～2012年1月我院共收治多发性骨髓瘤患者35例，其中14例采用了反应停联合三氧化二砷治疗。入组病例患者年龄40～78岁，平均年龄62岁，其中男11例，女3例。所有入组病例均经临床骨髓涂片，血清M蛋白、影像学等检查确诊，均符合多发性骨髓瘤诊断标准［1］。均按Durie-Salmon分期标准进行分期，其中IgG型Ⅱ期3例，Ⅲ期5例，IgA型Ⅱ期1例，Ⅲ期4例，IgM型Ⅱ期1例。

1.2 治疗方法 口服反应停，起始剂量为100mg/天，睡前顿服，1周后逐渐加量至200mg/天;三氧化二砷10mg加5%葡萄糖500mL，静滴，1～14天，28天为1个周期。2个疗程后评价患者的疗效及不良反应。

1.3 疗效判定 依据张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》评价疗效［2］。直接指标:血清或尿中M蛋白比治疗前减少50%以上。间接指标:①骨髓中浆细胞减少＞80%或降至5%以下;②血红蛋白上升20g/L或红细胞压积上升0.06(不输血情况下)持续1个月以上;③高血钙(＞2.98mmol/L)降至正常;④血尿素氮(＞10.71mmol/L)降至正常;⑤日常生活自理状况改善2级以上。部分缓解:符合直接指标并且符合2项以上间接指标;进步，直接指标达到要求，血清或尿中M蛋白比治疗前减少20% ～50%，或至少2项间接指标达到要求;无效:异常值均为达到进步要求或只有2项间接指标达到要求，其中部分缓解与进步者归为有效。

2 结果

2.1 疗效 14例患者中，部分缓解5例，占35.7%(5/14)，进步6例，占42.9%(6/14)，无效3例(3/14)，占21.4%，总有效率占78.6%。

2.2 不良反应 三氧化二砷常见不良反应表现为腹胀、腹泻、水钠潴留、白细胞减少、肝功能损害，而反应停主要不良反应是指端麻木感、便秘、嗜睡、乏力、头晕、四肢麻木、下肢水肿等。在14例患者中，恶心6例，呕吐3例，中性粒细胞减少2例，便秘7例，嗜睡5例，口周及指端麻木5例，转氨酶轻度异常及水肿l例，给予保肝、利尿、通便等对症治疗后恢复正常，未影响化疗。

3 讨论

MM的治疗目前仍以联合化疗及干细胞移植为主，但MM患者老年居多，一般情况差，免疫力低，干细胞移植治疗费用贵，病死率高。传统化疗方案如MP、VAD、M2等虽在一定程度上延长了生存时间，但激素使用使患者血糖不稳定、骨质疏松、股骨头坏死、消化道溃疡、深静脉血栓形成、并发真菌感染等，多数人难以耐受。随着人们对MM病因及肿瘤发生学研究的深入，人们提出了治疗MM的新思路，不仅针对瘤细胞本身，更着眼于细胞因子、细胞信号传导、骨髓微环境对瘤细胞增殖分化的调节作用。大量研究发现，MM骨髓微血管增多，其密度与恶性浆细胞的临床侵袭及其增殖速度有关，表现在骨髓微血管密度(MVD)增加，血管内皮生长因子(VEGF)水平增高，并与疾病的发生和预后有关，抗血管新生治疗已成为恶性血液病的新策略［3，4］。

近年来研究发现，反应停具有抗炎、免疫调控、抗血管生成等作用，并应用于MM的治疗。其主要通过以下机制对MM的瘤细胞直接或间接产生抑制作用从而达到治疗MM目的［5］:①通过骨髓瘤细胞结合于基质细胞，抑制IL-6和血管内皮生长因子(VEGF)分泌上调;②加强MM患者NK细胞的细胞毒作用，从而进一步杀伤骨髓瘤细胞;③抑制TNF-α及IL-6的产生;④通过免疫调节作用杀伤肿瘤细胞，提高CD8+T细胞水平，诱导产生γ-干扰素和IL-2，增强自然杀伤细胞对肿瘤细胞杀伤力。

研究表明，三氧化二砷通过抑制血管增生、诱导凋亡和调节免疫机制而抗骨髓瘤细胞。其作用机制如下［6，7］:①通过线粒体途径诱导细胞凋亡;②通过抑制血管增生，诱导凋亡和调节免疫机制而影响骨髓瘤细胞;③阻滞细胞周期而抑制骨髓瘤细胞生长;④通过免疫介导作用使LAK细胞介导的杀伤作用增强;⑤通过抑制MM细胞的粘附而减少IL-6分泌，从而抑制骨髓瘤细胞增生。

本研究应用三氧化二砷联合反应停治疗14例多发性骨髓瘤患者，5例部分缓解，6例进步，总有效率78.6%。其副作用较少，主要表现为嗜睡、便秘、水肿、恶心呕吐、轻度中性粒细胞减少、肝功能受损等，经止吐、保肝、利尿、通便等治疗后大多数患者可耐受，不影响化疗，表明反应停联合三氧化二砷是治疗MM的有效方案，尤其适用于老年患者。

［1］吴永吉.多发性骨髓瘤［M］.北京:人民卫生出版社，2003.1353

［2］张之南，沈 娣.血液病诊断及疗效标准［M］.北京:科学出版社，1998.373-377

［3］Laroche M.Brousset P，Ludot I，et al，Increased vascularization in myeloma［J］.Eur J Haematol，2001，66:89

［4］袁宇宇，张星星，朱猗文.沙利度胺联合VAD方案治疗多发性骨髓瘤的临床研究［J］.临床血液病学杂志，2004，17(4):209

［5］袁 红，张晓梅，刘凯凤，等.沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的临床疗效［J］.实用临床医学杂志，2006，10(5):35

［6］张海燕，张晓红，孙桂珍，等.三氧化二砷联合化疗治疗难治性及复发性恶性血液病的临床疗效观察［J］.临床血液学杂志，2004，17(1):19

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