创伤后应激反应研究进展

刘 洁 张小平 程爱国

(河北联合大学附属医院 河北唐山 063000)

创伤后应激障碍(posttraumatic stress disorder，PTSD)是对创伤等严重应激因素的一种异常精神反应。它以其发生率高、后果严重而引起了学者和全社会的广泛关注。PTSD患者中经常发生并伴随多种躯体生理症状，使患者感觉到痛苦的体验。已有医学研究发现PTSD患者血清中去甲肾上腺素升高和α2-肾上腺素受体的活性增强。而且对创伤性事件发生后的早期症状和生化指标的改变检测，对于预测PTSD也是有效的指标。因此，深入系统地开展灾难事件创伤后应激障碍的研究具有重要的实践意义。

1 矿难和创伤后应激障碍

我国的矿难频发是举世注目的。近些年来，随着国家预防措施和救治机制的完善，存活率明显上升。2009年贵州新桥煤矿发生透水事故，16名矿工被困井下，25天后3人获救，超出了人体的生理和心理极限。2010年山西王家岭煤矿透水事故造成的矿难中，救出了在井下被困8天多近200小时的115名矿工。这些存活者超越了生命的极限是因为当矿难突然发生时，现实启动神经应急预案，当超过机体饥饿极限时系统应急预案启动。

应激预案系统一旦启动后一般要经历三个阶段，即保护、适应和效益(破坏)性等三个阶段。第一个阶段，保护性阶段。在应激原(王家岭矿难)的刺激下，(井下矿工们)身体调动交感-腺髓质系统，大量分泌肾上髓皮质激素，并伴有肾上腺皮质激素的增多。这些反应初步激活自身的防御本能，使机体处于最佳警备状态，有利于机体增强抵抗或逃避损伤的能力。第二个阶段，适应性阶段。以交感-肾上腺髓质兴奋为主的“戒备性反应”逐步消退，而表现出以肾上腺皮质激素分泌增多为主的“适应性反应”，此时，机体代谢率升高，炎症、免疫反应减弱，身体的功能在被抬高的水平上超常运转，机体表现出适应的状态，尽量保持着内环境的平衡，使身体抵抗力增强，以战胜应激原的刺激。第三个阶段，破坏性阶段。在持续而强烈的刺激作用下，肾上腺皮质激素持续升高，但糖皮质激素受体的数量和亲和力在下降，最终导致机体内环境明显失衡。此时，应激的“副反应”开始出现，健康稳态逐渐被破坏，机体器官功能衰退，身体进入疾病状态。

在这三个应激过程中，机体无时无刻不在进行物质代谢，为生命延续提供能量。机体的应激反应绝大多数是破坏的结果，王家岭矿难中被救的矿工们身体健康就被破坏。由于获救矿工在井下被困数天，在漫长的等待救援时间中，经历了洪水袭击、躲避矿难的惊险，目睹工友离去产生巨大的恐惧、焦虑、悲伤、无助与绝望、饥寒交迫，不但挑战了生命的极限，而且挑战了心理的极限。

在临床中医护人员在感慨生命的奇迹之余，也亲眼见证了许多例矿难中的矿工经过三级救治虽存活下来后，却出现多种多样精神和行为、记忆的异常，给患者带来极大困扰，有些甚至不能再工作，严重影响生命质量。PTSD是指由异乎寻常的威胁性或灾难事件导致的延迟出现和长期持续的精神障碍，又称延迟性心因性反应。PTSD作为精神创伤后高发的、后果严重的精神疾病，已经越来越被人们重视和研究。它的核心症状是:创伤事件再体验;情感麻木与回避行为;警觉过强所致易激惹症状。PTSD症状的心理表现最为常见的就是紧张焦虑伴随恐惧，情绪激动，有时也表现为感情淡漠，情感表达受限，经常整夜不能入睡，有时会在睡梦中反复出现发生创伤性事件时的景象，终日处于恍惚之中，注意力不容易集中或难以集中。已有研究表明［1］，急性应激障碍发展为创伤后应激障碍的概率在20%～50%之间。与急性应激障碍相比，创伤后应激障碍表现得比较迟缓，但在症状表现方面比急性应激障碍更为严重，且持续时间更长。

目前，对PTSD病因学机制探讨很多，包括遗传、神经生化及内分泌、心理社会研究，其具体机制仍不清楚.但使用育亨宾对去甲肾上腺素系统进行刺激导致背外侧前额叶、颞叶、顶叶和眶额皮质激活失败，海马功能降低［2］。也有研究结果表明［3］，PTSD急性期已存在脑功能、脑结构改变及记忆功能损害。主要受损脑区在前额叶及海马部位。通过比较可以看出PTSD患者脑功能及脑结构也发生了变化。一些脑区功能恢复，而有些脑区功能未恢复甚至功能进一步下降。可见，创伤对于PTSD患者的影响是长期的。

2 儿茶酚胺和创伤性后应激障碍

儿茶酚胺是由肾上腺髓质和一些交感神经元嗜铬细胞分泌的一类非常重要的神经递质，也是重要的激素物质。这些激素在应激状态释放增多，能够帮助升高血压，加快心率，升高血糖，动员全身的储备物质，为机体与外界环境的抗争作好充分准备。儿茶酚胺一方面具有重要的代偿调节作用，但另一方面过多的儿茶酚胺特别是它的氧化产物，往往又成为对机体的有害产物。实验证明，大量的异丙肾上腺素、去甲肾上腺素、肾上腺素均能损伤细胞。在PTSD患者中经常发生并伴随多种的躯体生理症状，使患者感觉到痛苦的体验。已有医学研究发现，PTSD患者血清中去甲肾上腺素升高，α2-肾上腺素受体的活性增强［1］。

PTSD患者的临床表现:①再体验症状包括不由自主回想起创伤的痛苦经历和反复出现创伤性的噩梦等;②警觉性增高症状包括易激惹、难以入睡、注意力难以集中、过度反应和惊跳反应增强等;③麻木和回避症状包括极力回避与创伤有关的思想、感受或交谈、努力回避可对引起创伤事件回忆的活动、场所或人、情感范围缩小等。所有这些给患者带来了极大的痛苦，极度影响患者的生活质量。更严重的是1/2以上的患者常伴有物质滥用及其他精神障碍，大约1/3的患者终生不愈。

而在一些动物实验观察到去甲肾上腺素(NE)可引起动物嗜睡，体温下降，出现摄食行为。也有人认为脑内NE下降可出现精神抑郁;反之可表现狂躁，总之脑内NE功能可能和体温、摄食行为、镇痛、心血管系统和精神状况的调节有密切关系。还有人认为苯乙醇胺-N-甲基转移酶活性过高可使多巴胺变成N-甲基多巴胺等物，造成这些递质的代谢紊乱，这可能是精神分裂症的原因之一。也有文献表述［4］递增负荷运动后即刻及24h，NE水平较对照组呈显著性升高，这与贾龙等［5］的实验较为符合，其可能机制是大脑皮质能量过于消耗，导致Na+-K+-ATP酶活性降低，神经元去极化，促使大量的NE释放到细胞间隙。NE的升高，一方面导致神经细胞过度兴奋，促使神经细胞内离子分布异常，转而引起和加剧脑细胞继发性损害，出现脑血流下降，脑部中毒等现象。但另一方面NE作用于血管激活神经膜上的β、α1受体，增加糖利用，提高组织代谢，来弥补递增负荷运动的部分脑能量消耗［6］，以维持大脑皮质发出运动信号的兴奋性神经冲动。递增负荷运动后24h，NE略有升高，表明长时间的运动应激，NE对突触的形成和维持有营养作用，能有效地增强大脑皮质运动神经的兴奋性，通过对α-肾上腺素受体的兴奋性来促进神经可塑性［7］。Marien等［8］发现，NE保护神经或促进受损神经恢复的机制是通过对神经可塑性、神经营养因子、神经发生、炎症、细胞的能量代谢和兴奋中毒、氧化应激的影响等一系列活动所完成的。可见NE的升高与大脑皮质结构的破坏与重塑关系密切，影响着运动性疲劳的产生与恢复。

3 儿茶酚胺和学习记忆

儿茶酚胺(CA)是中枢神经系统的重要神经递质，在中枢神经系统中主要以多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素的形式存在。多巴胺及去甲肾上腺素在学习与记忆中发挥重要的调节作用，特别是新近的记忆［9］。

去甲肾上腺素能系统与学习记忆也有关系，它与胆碱能系统交互作用、相互制约，共同影响学习记忆功能。脑内去甲肾上腺素能系统调节觉醒、选择性注意和应激反应，动物实验显示海马NE释放增加可提高大鼠、小鼠的学习记忆能力。应激不但在海马而且可以在其他脑区引起兴奋性氨基酸产生和释放增加，通过兴奋性中毒机制，引起细胞损伤及组织结构的改变。

已往的动物实验研究表明涉及到记忆的神经递质有乙酰胆碱(Ach)、5-羟色胺(5-HT)、γ-氨基丁酸(GABA)和一些垂体多肽。却不知以多巴胺及去甲肾上腺素为主的儿茶酚胺在学习与记忆中也发挥重要的调节作用，这与去甲肾上腺素能的上行纤维经内囊转至新纹状体及其它邻近的大脑皮层有关;去甲肾上腺素也参与上行激活系统、杏仁节复合体与海马回系统影响学习记忆，特别是新近的记忆;甚至有人认为早老性痴呆是因为去甲肾上腺的通路进行性损伤所致［10］。

还有实验结果［11］证明:基底节梗死患者脑脊液中NE、DA含量下降，并与记忆障碍的程度存在正相关性，可能的机理为基底节缺血梗死时影响了CA的生成代谢。中枢神经系统以多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素的形式存在，其中多巴胺占儿茶酚胺的50%，肾上腺素占5% ～10%，其余为去甲肾上腺素。多巴胺在基底节中含量高，基底节是从大脑皮层到神经系统其它部位通路链中一个重要的环节，尾状核可以对各种感觉刺激包括视、听、躯体等发生非特异性反应，实验证明脑中微量注入酪氨酸羟化酶抑制剂使脑内多巴胺水平下降，能阻碍动物学习记忆，并认为多巴胺是通过乙酰胆碱和去甲肾上腺素等影响记忆功能的［9］。临床上常见帕金森病的患者记忆减退，就与儿茶酚胺类递质的变化有关。

CA的功能与人们的健康和疾病有密切的关系，它们不仅直接参与行为活动(如运动功能、学习记忆等)以及参与血压、心率、呼吸和睡眠等植物神经功能的调控，还与一些功能性疾病如精神分裂症、忧郁症以及器质性病变(如巴金森综合征、心血管性疾病等)的出现有关。学习和记忆是大脑的高级功能之一。DA是脑中丰富的儿茶酚胺类神经递质，广泛参与运动、认知、学习与记忆、情感、内分泌、正性强化等多种生理功能的调节。帕金森病、精神分裂症、抽动秽语综合征、药物成瘾、高泌乳素血症等疾病都与多巴胺递质传递障碍有关。多巴胺发挥生理、病理等方面的作用是由特异受体介导的。

总之，儿茶酚胺类激素是应激状态下释放的一类激素。广泛的研究表明，学习训练后外周注射肾上腺素，低剂量和中等剂量易化记忆保持，大剂量损害记忆保持剂量效应关系呈倒U型［12］。

PTSD患者在临床上表现出比较明显的记忆障碍。海马旁回区域在PTSD组被激活认为是与情节记忆、空间记忆、情境记忆和情绪反应有关［13］。

但神经系统在外周和中枢的广泛活动所引发的神经和激素作用可能调节记忆的形成.这些生理过程也许并非记忆储存过程中的直接环节，但它们在被某一事件的学习过程所激活后能调节记忆强度，使之与事件的重要性相符。这就是为什么有些事件终生不忘，而有些记忆却稍纵即逝。基于这种思路，既要揭示记忆储存过程，亦要研究记忆调制的神经生物学过程。

PTSD以其发生率高、后果严重而引起了学者和全社会的广泛关注。创伤后应激障碍引起自杀的危险性很高，同时当事者的社会功能严重受损，有的甚至终身丧失工作和生活能力。毫不夸张地说，创伤后应激障碍对人类的危害毫不亚于癌症和艾滋病。虽然影响一个人在创伤性事件后是否发生PTSD的因素是多方面、多维度的。但有研究得出，及时发现一个人在创伤性事件发生后的早期症状和生化指标的改变，对于预测PTSD也是有效的指标。因此，通过研究儿茶酚胺与创伤性应激障碍联系，可以指导临床治疗;再辅以心理治疗，为进一步提高煤矿工人工作生活质量和心理健康水平，更好地维护人类的精神健康提供参考和服务。

［1］李洪波.矿难后矿工创伤性应激性障碍的研究［D］.吉林:吉林大学，2011

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［3］American Psychiatric Association.Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders［M］.4th ed.Washington:American Psychiatric Press，2000

［4］杨澎湃.递增负荷运动大鼠脑皮质神经元和脑脊液中去甲肾上腺素、5-羟色胺的动态变化［J］.中国组织工程研究与临床康复，2011，15(37):6972

［5］贾 龙，袁琼嘉.长时间大强度游泳训练对大鼠大脑皮质对NE、5-羟色胺的影响［J］.成都体育学院学报，2007，33(1):92

［6］Williams P，Gray＇s Anatomy［M］.38thed.Shenyang:LiaoningEducation Press，1999.1202-1205

［7］李红梅，肖 龙，周江堡.去甲肾上腺素对皮质神经可塑性的影响［J］.国外医学神经病学神经外科学分册，2005，32(3):252

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［11］李建国，周 毅，石 进.基底节脑梗死时近记忆损伤及儿茶酚胺的浓度变化［J］.暨南大学学报(医学版)，2001，14(2):101

［12］付建军，张世仪.学习记忆的神经调试系统［J］.自然杂志，1987，15(4):764

［13］侯彩兰.矿难后创伤后应激障碍流行病学及神经影像学研究［D］.长沙:中南大学，2007