地西他滨治疗慢性粒单核细胞白血病的研究进展

燕 玮，杨 威

慢性粒单核细胞白血病(CMML)是一种慢性髓系白血病，发病率每年约为1/100 000～2/100 000，老年患者居多，是一种以单核细胞增多为特征的造血干细胞异常增生疾病。CMML既往被认为是骨髓增生异常综合征(MDS)的一个亚型，因其兼有骨髓病态造血和骨髓增殖的特点，2001年WHO造血和淋巴细胞肿瘤分类将CMML归属于骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病(MDS/MPD)。MPD患者JAK2基因突变率为18.8%，CMML患者JAK2基因突变率为12.5%，而MDS患者JAK2基因突变检出率仅为1.4%，提示CMML患者的发病基础与MPD更接近［1］。

造血干细胞移植理论上是治愈CMML的方法，但由于年龄及自身条件的限制，能进行移植治疗的患者数很少，大多数患者只能依靠小剂量化疗来控制疾病，常用的药物有羟基脲、小剂量阿糖胞苷、依托泊苷等。这些治疗仍不能有效地控制疾病进展。脱甲基药物如地西他滨是目前已知最强的DNA甲基化特异性抑制剂，近年来在MDS的治疗中显示出卓越的效果，本文对此进行综述。

1 甲基化在CMML中的作用及地西他滨作用机制

传统观点认为，基因突变是导致恶性疾病发生的主要原因，但近年来研究者更注重调节失衡及遗传修饰对肿瘤产生的影响。DNA甲基化是发生在CpG二核苷酸上的表观遗传修饰，DNA甲基化后核苷酸顺序未变，而基因表达受到影响，如果肿瘤抑制基因启动子区与维持基因组稳定性有关的基因出现甲基化，这些基因将沉默，使细胞异常增生，成为促进肿瘤形成的主要原因［2-3］。与大多数MDS患者相似，CMML患者存在细胞周期调节基因p15(INK4b)的异常甲基化，为地西他滨治疗CMML提供了理论基础。同时，在骨髓增殖性疾病中经常可检测到降钙素(CT)基因与细胞信号转导抑制因子1基因甲基化，其高度甲基化能潜在地抑制肿瘤抑制因子的转录和产生不稳定因素，这些将促使正常组织细胞的异常生长并向肿瘤细胞分化［4-5］。

地西他滨可以与DNA甲基化转移酶共价结合，并不可逆地抑制甲基化转移酶的活性，激活沉默基因表达，对于不发生甲基化的非增殖细胞则无作用［6］。

2 地西他滨治疗CMML的临床研究进展

地西他滨作为新的CMML治疗药物正逐步受到重视。Braun 等［7］应用地西他滨20 mg/(m2·d)，连5 d，28 d为1个疗程，共3个疗程，治疗41例CMML患者，总反应率(ORR)为38.6%，其中4例(10.3%)完全缓解(CR)，8例(20.5%)骨髓完全缓解，3例(7.7%)进入稳定期(SD)，2年的总生存率为48%，中位无进展生存期为12个月，不良反应为3/4级血细胞减少，感染和3级乏力。一项Ⅱ期临床试验中，Wijermans 等［8］应用15 mg/m2地西他滨(3次/d)，每次注射时间大于4 h，连用3 d，总量达到135 mg/m2，6周为1个疗程，应用0～6个疗程，治疗31例CMML患者，平均年龄70.2岁，71%为男性患者，就诊时有29%(8/28)病例白细胞数＞2 000/L，骨髓原始细胞比例＞5%的占39%(11/28)。总反应率(ORR)为26%(10%CR+16%PR)，19%的患者骨髓改善(HI)，32%的患者进入稳定期(SD)，2年生存率为25%，所有患者的中位生存期为15个月。不良反应主要为骨髓抑制和感染并发症。Wolfromm等［9］采用地西他滨75 mg/(m2·d)连用7 d，28 d为 1 个疗程，应用1个疗程以上，治疗 38例 CMML患者，ORR为53%，其中CR 9例，3例骨髓缓解，8例骨髓改善(HI)，1例部分缓解(PR)，中位生存期为24个月。Aribi等［10］应用地西他滨治疗19例 CMML患者，CR 11例，PR 2例，总有效率为69%，无严重并发症。

3 地西他滨的安全性研究

地西他滨治疗CMML的最常见不良反应是骨髓抑制，后者是导致用药减量或中断治疗的主要原因［11］。治疗中常见的非血液学不良反应为发热、恶心、呕吐、腹泻等。地西他滨对孕妇及胎儿的不良反应尚未见明确报道，但动物实验已表明，妊娠期大鼠腹腔注射地西他滨后，未观察到对大鼠的明显伤害，但胎儿的存活率和体重明显下降，建议女性患者应用地西他滨时注意避孕［12］。

4 前景展望

CMML通常表现出多种表观遗传学改变，地西他滨与其他药物连用能增加其表观治疗效应，对激活的基因有协同抑制作用，如联合拓扑异构酶Ⅰ抑制剂-拓扑替康、脱乙酰组蛋白抑制剂-丙戊酸钠等均有一定的研究价值及前景。地西他滨在CMML治疗中显现的优势为其他MPD疾病的治疗提供了思路，应用地西他滨治疗其他MPD疾病(如真红细胞增多症)在理论上可以改善其预后，阻止其向恶性疾病转归，但价格昂贵，仍需开展大量临床试验及经济有效性试验。

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