腹膜透析在终末期糖尿病肾病治疗中的应用

随着生活方式的改变，糖尿病的患病率在全世界范围内呈上升趋势。Yang等[1]报道的中国糖尿病流行病学调查，20岁以上成人的糖尿病患病率达9.7%，而糖尿病前期的患病率高达15.5%，由此估计目前中国约9 200万糖尿病患者，1.48亿糖尿病前期患者。而糖尿病肾病(DN)作为导致终末期肾病(ESRD)的主要病因之一，约占ESRD 20%～40%。2012年，美国肾脏病数据库系统(USRDS)报告指出在新增ESRD患者中，原发病以糖尿病(44%)居首[2]，我国导致ESRD的第二位病因是 DN，其中绝大多数患者需要接受透析治疗。对终末期糖尿病肾病(ESDN)患者的肾脏替代治疗是采用腹膜透析(PD)还是血液透析(HD)更佳，目前肾脏学界仍然存在巨大争议。

ESDN行PD治疗是否合适

传统的观点认为PD较HD更适合 ESDN 患者，主要原因：(1)糖尿病患者自身血管条件差，易出血，因此建立血管内瘘相对困难，且使用寿命短、血流量不充分，而行PD则无需血管通路；(2)PD持续缓慢进行，对血流动力学影响小，尤其是行持续不卧床腹膜透析(CAPD)患者，失衡综合征(DS)发生率低；(3)无需抗凝，避免加重出血倾向，对顽固性腹水、高度水肿效果好；(4)有利于保护残余肾功能；(5)患者的视网膜病变相对稳定,对于心血管、神经的改善优于HD；(6)对大中分子物质清除充分，透析骨病较 HD 轻；(7)纠正相同程度贫血所需的促红细胞生成素剂量较HD少[3]。此外，PD还有许多特有优势，如费用较低、患者生活方便及适用于家庭透析等。

尽管ESDN患者理论上PD比HD更优越，然而实际生存率PD并无优势，尤其是老年女性患者，死亡风险较HD更高，其具体原因目前尚不清楚。Passadakis等[4]认为糖尿病自身即是一个重要的独立危险因素，影响PD患者长期生存率。随着透析时间延长，DN患者行PD治疗的死亡相对危险度(RR)逐渐增高。Held等[5]认为对于DN患者，PD仅在第1年的生存率略优于HD，1年之后PD的生存率明显下降，可能与DN患者残余肾功能下降很快有关。Winkelmayer等[6]分析了2 503例行透析替代治疗的老年ESRD患者，通过对亚组的分析证明≥65岁的DN患者PD的死亡风险高于HD。Vonesh等[7]回顾性分析了2006年以前最大规模的6个注册研究和3个前瞻性队列研究，其中包括美国医疗保险(US Medicare)登记的398 940例透析患者、加拿大器官置换登记(CORR)的14 483例透析患者、丹麦的终末期尿毒症登记(DTUR)的4 921例透析患者及荷兰的1 222例透析患者，结果显示，上述四个国家的DN青年患者行PD或HD,两者的生存率无显著差异；而不同国家的老年患者结果有所不同，在加拿大和丹麦PD和HD之间没有差异，而在美国≥45岁的患者显示HD生存率更佳。Liem 等[8]分析了荷兰16 643例透析的ESRD患者发现，<40岁的患者仅在前15月PD的死亡风险比(HR)低于HD ；而≥70岁的老年DN患者PD超过6月HR即显著增高。Yeates等[9]观察1991年～2004年CORR的46 839例透析患者，同样发现DN患者随着年龄的增加，HD 的生存优势也相对增加，>65岁的女性PD的死亡风险增加27%。

尽管年龄因素影响着糖尿病PD患者治疗的长期生存率，但是多数研究者发现，老年DN的PD患者预后不佳的真正原因是心血管事件等相关并发症的增加，导致了其生存率的下降[10-12]。Vonesh 等[13]对US Medicare登记的398 940例透析患者分析后认为老年DN的PD患者由于血糖代谢、血流动力学稳定性差等原因使其与HD患者相比死亡率较高。Van Laecke 等[14]认为炎症、胰岛素抵抗、激素平衡问题等并发症，使得老年女性DN患者的PD生存率较低。俞雨生等[15]对南京军区南京总医院全军肾脏病研究所PD中心的患者(国内最大样本)统计发现，DN患者仅占透析总人数的11.8%，推测DN患者多数存在心脑血管并发症，不利于PD的优势发挥，故不建议PD作为ESDN的首选治疗。同时DN患者住院率也较高，无论是1型还是2型糖尿病患者平均年住院日约33d。此外，DN患者的PD失败、拔管率也远高于非糖尿病肾病(NDN)患者。CORR数据中DN患者的PD置管率在第2年和第5年分别为60%和42%[16]。而对于ESDN何时行PD治疗，目前尚无统一标准。

ESDN患者 PD 过程中的难题

血糖控制与脂代谢紊乱影响血糖和脂代谢的因素包括：(1)随着肾小球滤过率的下降，ESRD 患者的胰岛素排泄延迟，半衰期延长；(2)外周组织对胰岛素的抵抗；(3)葡萄糖的转运、吸收存在个体差异；(4)应用外源性胰岛素对内源性胰岛素的作用。此外，患者的身高、体重、年龄、饮食及运动等诸多因素，均影响DN的PD患者的血糖控制[17]。同时，含糖透析液的应用导致一系列代谢变化(如加重胰岛素抵抗、载脂蛋白B的升高、高脂血症、肥胖等)，可能与过多的葡萄糖被吸收转化及低蛋白血症促进肝脏合成增加有关，使得PD患者的代谢紊乱明显多于HD[18]。PD患者透析液中葡萄糖的平均吸收量100～150 g/d，这不但加重了残余胰岛的工作负荷，还导致血糖控制不佳。更重要的是葡萄糖被吸收后，在体内产生大量的终末糖基化产物(AGEs) 和葡萄糖降解产物(GDP)。AGEs 可与机体多个组织细胞(如血管平滑肌细胞、内皮细胞) 上的特殊受体结合,导致血管壁增厚，诱发组织缺血及其他功能障碍；而 GDP 通过促进新生血管的炎症，诱导转化生长因子β(TGF-β)生成，促进腹膜纤维化。AGEs和GDP致使透析效能逐渐下降，是DN患者PD的预后不如NDN患者的重要原因[19]。

尽管胰淀素类似物、二肽基肽酶Ⅳ(DDP-Ⅳ)抑制剂等一系列新型口服降糖药的临床应用，DN患者仍然是主要采用胰岛素治疗。以往主张腹腔内注射胰岛素，但腹腔给药后透析液、透析袋及导管会稀释或吸附胰岛素，造成利用不充分，影响其临床疗效，且腹腔应用胰岛素增加感染风险，加剧了腹膜的硬化，故近年多主张皮下用胰岛素控制血糖[20]。中国PD操作标准规程(SOP)建议使用短效胰岛素，且治疗应注意个体化，同时监测糖化血红蛋白等。

心血管事件ESDN的原发病以2型糖尿病居多，患者发病年龄往往较大，常合并不同程度的高血压、动脉硬化等。2012年USRDS报告指出糖尿病PD患者的预后明显差于非糖尿病PD患者，居高不下的心血管事件是最主要的死亡原因[2]。从对心脏功能的影响上看,由于DN的PD患者与一些代谢性因素(如肥胖、高脂血症、高血糖) 的关系较HD更为密切，因而增加了合并心血管事件的概率。此外存在非脂质危险因素，如血液中纤维蛋白原、血浆肾素、醛固酮及儿茶酚胺水平明显高于容量状态稳定的HD患者，也直接影响到PD患者的预后[19]。由于容量超负荷、血管硬化等原因也使得DN患者行PD治疗时血压不易维持于正常水平。

容量平衡一直是PD中的难题，越来越受到学者们的重视。容量超负荷是ESRD患者透析的重要死亡原因，而ESDN患者容量控制更加困难[21]。由于心脏射血分数降低、射血量减少，激活交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)及血管加压素分泌增加，致使外周动脉收缩、肾脏血流量减少，引起水钠潴留；而糖尿病的高胰岛素血症和外源性胰岛素的使用进一步加重了水钠潴留，而容量超负荷使心室射血量进一步降低，形成水钠潴留的恶性循环[22]。ESDN 患者一方面因为口渴多饮，每天液体量摄入增多，可能存在容量超负荷；另一方面为了减少容量负荷，往往通过增加透析液用量和(或)增加渗透压以达到超滤的目的，致使患者血糖升高，加重了其口渴和多饮，进一步加重容量超负荷，而使用利尿剂不利于纠正容量超负荷，易导致充血性心力衰竭[23]。王涵等[24]研究发现随着 PD 时间的延长，患者的心胸比例逐渐增加，而射血分数呈下降趋势，心脏结构及功能均发生改变，与 PD 影响容量负荷持续增高密切相关，而容量超负荷是影响 PD 生存率的独立危险因素。因此DN患者应该严格控制水盐的摄入，选择合理的透析模式，正确使用利尿剂。

营养不良Tonbul 等[25]认为由于PD过程中透出液蛋白(10～20 g/d)的丢失，与HD相比PD患者营养不良的发生率更高。糖尿病是一种系统性疾病，可累及腹腔内的微血管，导致电荷屏障破坏，腹膜通透性增加，且腹膜转运类型以高转运类型相对较多，使得PD患者更易丢失蛋白质。而低白蛋白血症是PD失败与死亡的独立危险因素[26]。同时使用高糖腹透液增加胰岛素的用量及PD液增加的腹部饱胀感进一步抑制了患者的食欲；糖尿病患者由于其特有的自主神经病变导致的胃肠道功能紊乱等因素，进一步加重营养不良。患者如出现感染等其他并发症则加剧了这种能量消耗。

糖尿病和心血管疾病(CVD)两者具有共同的炎症反应基础及相似的血管内皮功能损伤，且糖尿病加重了炎症反应、内皮损伤及两者之间的相互作用，因此 DN 患者存在更为明显的营养不良-炎症-动脉粥样硬化(MIA) 综合征[27]。ESDN 患者由于膳食摄入不足和高分解代谢致使血清瘦素水平增加，而PD患者由于炎症状态和干体重降低使得血清瘦素水平更高。瘦素刺激下丘脑神经元分泌促黑素细胞激素释放因子(MRH)来抑制食欲，瘦素本身还可充当炎性细胞因子，参与体内能量代谢导致营养不良、ESRD 相关的恶病质[28,29]。而营养不良是影响 PD 患者生活质量、增加并发症和病死率的重要因素。Avram 等[30]报告使用生物电阻抗标记胞外质量/体细胞质量(ECM/BCM)来评估营养不良，ECM/BCM每增加10%，死亡的相对危险性约增加35%。

感染和微炎症状态随着PD技术的不断成熟及透析连接系统的改进等，腹膜炎的发生率已明显下降，但感染依然是PD患者透析失败甚至死亡的重要原因，尤其是与透析导管相关感染(如窦道感染)的发生率明显高于腹膜炎[19,31]。DN的PD患者极易感染，其原因包括：(1)PD液中的含糖颗粒抑制巨噬细胞和淋巴细胞的吞噬功能，高渗对白细胞吞噬、灭菌也有抑制作用，低pH值的透析液可损害腹腔的防御功能；(2)细胞与体液免疫功能的降低；(3)合并神经、代谢及微循环障碍；(4)营养不良、血糖控制不佳是感染的促发因素；(5)透析出口处的护理，PD操作过程中任一环节的疏忽均可促使感染的发生[32,33]。

Schoming 等[34]认为机体在各种化学物质、免疫复合物、内毒素等的刺激下会激活单核-巨噬细胞系统，释放C反应蛋白(CRP)、白细胞介素1(IL-1)、IL-6、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等炎性介质，导致缓慢和持续的微炎症状态，其实质是免疫性炎症。CRP可直接和间接抑制血管扩张，刺激低密度脂蛋白(LDL)氧化，平滑肌细胞增生、迁移和单核细胞黏附。Wang等[35]对 PD 患者的长期观察发现，CRP>5 mg/L持续6月，即与缺血性心脏病的发生显著相关，证明了CRP可预测CVD的发生。IL-6可直接增加蛋白质代谢和能量消耗导致PD患者的炎症和营养不良，是早期预测PD患者颈动脉粥样硬化的发生及其严重程度的最好指标[36,37]。而 TNF-α介导内皮功能障碍，促进体外血管细胞钙化且有负性肌力的作用[38,39]。胰岛素抵抗(IR)是糖尿病发生的病理生理机制之一，而炎症状态在 IR 的形成中可能起着关键的作用。微炎症被认为是 MIA 的中心环节，而糖尿病由于糖脂代谢紊乱，GDP、AGEs 的蓄积，短暂腹膜内酸中毒等因素触发活性氧簇的生成和诱导炎症级联反应，使得糖尿病PD患者血清中的炎性介质水平高于NDN患者，因此存在着更为明显的微炎症状态，这也是其预后不佳的重要原因之一[40]。

小结：尽管PD有其独特的优势，但鉴于上述问题，DN的PD患者生存质量和生存率仍然远低于NDN患者[41,42]，且上述问题常互为因果，相互促进，纠正起来愈发困难，如DN的PD患者容量超负荷使其肠道水肿，易于细菌或毒素移位导致免疫激活和炎性介质的产生增加，促进了腹膜炎的发生；而持续的微炎症状态是增加ESDN患者CVD的发病率和死亡率的最重要的因素之一，同时促进瘦素释放使患者厌食出现营养不良。目前临床上依然未找到解决上述难题的方法，这也直接影响患者的预后，所以ESDN患者选择PD治疗一定要慎之又慎，医护人员应为患者提供客观的、科学的信息，避免错误的PD治疗。随着艾考糊精等新型PD液的应用和PD技术的不断发展，ESDN患者行PD 治疗的预后会更佳。

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