血液透析患者心肌顿挫的机制及其对预后的影响

终末期肾病(ESRD)严重威胁全球人类健康，2011年底全球接受肾脏替代治疗的ESRD患者约2 786 000例，其中约89%的患者以长期血液透析(HD)维持生命[1]。接受透析治疗患者的死亡率远高于一般人群，其中>35%的患者死于心律失常、心脏骤停、慢性心力衰竭、急性心肌梗死等心血管疾病(CVD)[2]。众多资料显示，透析患者极高的CVD发生率和死亡率并不完全与传统的危险因素相关；近年研究发现，HD过程中部分患者出现心肌顿挫[3-6]，这些患者的CVD发生率和死亡率都高于未出现心肌顿挫的患者。

心肌顿挫的定义、机制和诊断

心肌顿挫是指心肌短暂缺血后虽不发生坏死，但引起的代谢、功能和结构改变在再灌注后延迟恢复的现象。受累心肌在较长一段时间内(数小时、数天甚至数周)收缩功能低下，处于低功能甚至无功能状态。Brauwald和Kloner[7]最早描述了此现象及其特点：(1)存在暂时性心肌收缩功能障碍，持续数小时至数天；(2)先前存在心肌缺血状态；(3)缺血后正常血液灌注重建，不存在心肌继续缺血；(4)无不可逆的心肌损伤。

现在一般认为心肌顿挫的发生机制包括氧自由基学说和钙学说。前者认为心肌缺血期间组织含氧量降低，而再灌注期组织供氧恢复的同时出现氧自由基爆发性增多。Bolli等[8]研究直接证明了氧自由基的产生与缺血程度、再灌注后心肌顿挫的产生呈正比。大量的氧自由基能使蛋白变性，破坏膜的通透性，损伤细胞功能。钙学说则强调继发于氧自由基生成的细胞内钙平衡失调，进而通过钙超载、收缩蛋白降解、肌浆网功能障碍等方面引起血流调节障碍，并直接损伤心肌收缩能力，引起心肌顿挫[9]。

根据心肌顿挫的定义，其诊断必须具备以下两个条件：(1)心肌缺血和缺血部位心肌收缩能力下降的客观证据；(2)恢复正常血液灌注后心肌功能延迟恢复，心肌收缩障碍为可逆性。McIntyre等[4]对透析患者的研究中，首先采用正电子放射性核素15O水作为显像剂行正电子发射型计算机断层摄影(PET)扫描观察HD过程中心肌灌注情况，并且行超声心动图观察心肌收缩功能发现，HD不仅引起局部心肌缺血，而且缺血的程度与心肌收缩障碍的程度显著相关；当透析结束后，随着血流灌注重建，心肌收缩功能改善，但仍未恢复至正常水平，提示存在心肌功能的延迟恢复。由于诊断条件的限制，目前很难证明所有透析患者均存在以上两点，目前文献报道均采用超声心动图检测透析患者的心脏局部室壁运动，这种方法可无创且直接地反映透析前后和透析过程中心肌收缩功能的变化，透析过程中心肌若出现局部室壁运动异常(RWMAs)，并且在透析后收缩功能延迟恢复，则认为受累部位出现心肌顿挫。

现已明确冠心病患者反复心肌顿挫可导致心肌冬眠，最终引起不可逆转的心肌重构和心力衰竭[10-12]。 不少患者在HD过程中亦被观察到心肌局部灌注下降，同时产生心肌顿挫[13]，这一事实向我们提出两个问题：(1)哪些因素导致了HD患者发生心肌顿挫？(2)心肌顿挫对预后有何影响？

心肌顿挫对HD患者预后的影响

HD患者心肌顿挫的发生与心血管事件及死亡率有关，心肌顿挫的频繁发生提示较高的心血管事件发生率和死亡率。随着维持性HD时间延长，近一半患者的RWMAs数量增加，受累的部位也增多，出现RWMAs患者的心功能较前显著下降[5]。

尽管顿挫的心肌经过一段时间后，收缩功能最终会恢复正常，即顿挫心肌具有潜在可恢复性，但长期反复的心肌顿挫最后发展为不可逆转的心肌纤维化和心力衰竭。HD造成的心肌损伤首先表现在冠脉血流储备能力的下降，并随治疗时间的延长进行性加重，最终出现静息状况下左室收缩功能障碍。另一方面，心肌顿挫可能会导致更频繁的心律失常[14]。实际上，所有透析患者VCD中>90%为心律失常(包括心脏骤停)和慢性心力衰竭。因此，明确HD中心肌顿挫的发生机制和影响因素，尝试在心肌收缩功能受损但仍可逆的阶段，即对心肌顿挫的发生进行干预，很可能改善患者的预后。

HD期间心肌顿挫发生的危险因素及防治

血流动力学稳定性HD可引起患者血流动力学不稳定，当超滤量超过了血浆再充盈速度，导致患者有效血容量下降，人体呈代偿反应，每搏输出量和心输出量降低，同时外周血管阻力升高，从而维持血压相对稳定。当有效血容量下降超出人体代偿限度时就会发生透析中低血压(IDH)。同时，很多透析患者由于长期血流动力学异常和代谢紊乱，往往合并慢性心力衰竭及左室肥厚等，导致心脏代偿功能下降，因此IDH的发生相当常见，约30%的患者透析过程中可出现IDH[15]。IDH可引起心肌灌注和冠状动脉血流储备的下降，导致心肌顿挫的发生。

Burton等[5]的研究证实，64%HD患者在透析过程中出现RWMAs，且在透析后持续存在，同时还发现RWMAs及心肌顿挫的发生与IDH相关。采用生物反馈技术实时检测透析中患者的血压，并通过暂时性降低超滤率，提升电导度来减少IDH的发生。研究表明接受生物反馈方式HD的患者，透析过程中和透析后RMWAs的发生显著少于接受传统HD组[16,17]。类似结果也出现在低温透析的研究中，使用低温透析液的患者，在透析过程中血压更加稳定，减少IDH发生，出现RMWAs更少[18]。进一步研究发现，采用个体化的同温透析液相比37℃透析液，不仅能维持血流动力学的稳定，减少RMWAs和心肌顿挫的发生，也能减少低温透析可能引起的各种不良反应[19]。与生物反馈HD相比，降低透析液温度的方法具有简单易行、成本低廉的优势。但值得注意的是，患者对于透析液温度的敏感度有较大的个体差异，部分患者会出现明显不适，而有的患者则未察觉到透析液温度的改变。

超滤量和超滤速率HD引起血流动力学的改变，超滤量过多会在短时间内引起循环血容量的较大波动，心血管系统负担过大，IDH、心肌顿挫的发生率都会升高。事实上，超滤量是经多因素分析确定的引起HD过程中RMWAs发生的独立预测指标[5]。Flythe等[20]的研究进一步证实超滤量也与CVD的发生率、死亡率呈正相关，其升高显著增加了HD患者的心血管并发症的风险。为了防止超滤过多、过快对患者的不利影响，选择更频繁的HD可以减少每次HD的超滤量和超滤率，显著减少心肌顿挫的发生。Jefferies等[21]比较不同HD方式下患者RWMAs的发生情况，患者被分为四组：(1)传统3次/周的医院HD；(2)5～6次/周短时的日间医院HD；(3)5～6次/周的家庭HD；(4)>5次/周家庭夜间HD。随着透析频率的增加，超滤量和超滤率下降，RWMAs的发生次数也显著降低，提示较低的超滤量和超滤率可能有助于减少心肌顿挫的发生。Foley等[22]研究发现，接受3次/周HD的患者在2d的透析间期后接受HD时，死亡率、中风及心律失常等不良事件的发生率都显著增高，间接提示增加HD频率可改善预后[22]。

其他此外，尚有其他因素可能影响或促进HD患者发生心肌顿挫。心肌肌钙蛋白T(cTnT)与心力衰竭的程度、冠脉血流储备的下降有关，HD患者cTnT水平不仅是HD中心肌顿挫发生的独立预测指标，同时也与患者的死亡率相关[23]。

在无慢性肾脏病的冠心病患者中，因动脉粥样硬化造成的冠状动脉狭窄及斑块的不稳定是造成心肌缺血的主要原因。在糖尿病患者中，动脉粥样硬化引起的血管病变十分常见，理论上糖尿病患者心肌顿挫的发生率应该更高，实际研究中糖尿病与心肌顿挫的发生也显著相关。很多糖尿病患者，虽尚未发展至冠状动脉狭窄，但已经存在冠状动脉血流储备的下降，更易发生心肌顿挫[5]。

血清白蛋白水平降低也与RWMAs的发生有关，提示营养不良、系统性炎症也可能在心肌顿挫的发生发展中起一定作用[5]。已有研究表明，透析患者血清白蛋白水平与内毒素血症密切相关，其机制可能是由于透析过程破坏了肠道的屏障功能，引起细菌移位产生内毒素血症。内毒素血症则可能进一步引起营养不良、系统性炎症和心血管系统的功能和结构变化[24]。

小结：ESRD患者合并CVD极为常见，HD可引起心肌顿挫，与心肌顿挫发生相关的因素有HD中血流动力学的不稳定、超滤量和超滤速率过高等。糖尿病、动脉粥样硬化及斑块的不稳定、营养不良、炎症等也在心肌顿挫的发生中起一定作用。通过生物反馈技术、同温透析液或采用更频繁的透析策略等可显著降低心肌顿挫的发生，但这些措施能否改善HD患者长期预后还有待进一步研究。心肌顿挫的发生与心力衰竭、心律失常等CVD有密切的因果关系，频繁的心肌顿挫预示较高的CVD发生率和死亡率。这为我们预防和治疗HD患者合并的CVD提供了新的视角。自由基清除剂、钙通道阻滞剂、缺血预适应等手段已被尝试用于普通人群CVD患者防治心肌顿挫，这些手段在维持性HD患者的疗效值得研究。进一步的研究有助于我们深入阐明HD过程中心肌顿挫发生的机制，并改进现有的临床治疗模式，从而改善HD患者的预后。

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