沙利度胺联合小剂量HA方案治疗老年急性髓系白血病23例

陕西中医学院第二附属医院血液科（咸阳712000） 张云志 王 刚 何春玲 董昌虎

我们2007年3月至2012年7月应用沙利度胺联合小剂量HA方案治疗23例老年急性髓系白血病（AML）患者，取得了较为满意的治疗效果，现报道如下。

资料与方法

1 一般资料 23例患者均经血常规、骨髓象、骨髓活检，细胞化学染色、免疫组织化学、白血病免疫分型、染色体、融合基因等检查确诊，且均为初治患者。年龄60～81岁，中位年龄68岁。其中男13例，女10例。按FAB分型：M01例、M13例、M212例、M43例、M54例。其中合并冠心病病史5例，慢性支气管炎、阻塞性肺气肿病史4例，糖尿病病史2例。高血压病史3例。

2 方 法 沙利度胺100mg／d连续口服，同时给予小剂量HA方案：高三尖杉酯碱（har）1～2mg／d，静脉滴注，d1～14。阿糖胞苷（Ara-c）25～50mg／d静脉滴注，d1～14。14d为1疗程，治疗1疗程达缓解者用常规DA、MA、EA等方案进行巩固治疗，连用2疗程不缓解者则更换方案。化疗过程中并发严重感染及出血时视情况减量或停止化疗。其他治疗：病房空气每日紫外线消毒，地面用84消毒液拖擦。饭后0.2%甲硝唑漱口，便后1∶5000高锰酸钾坐浴。当HGB＜80g／L输注红细胞，当PLT＜20×109／L，或有明显出血倾向者输注机采血小板和（或）新鲜冰冻血浆。合并高血压、糖尿病、冠心病等基础疾病，化疗前即给予如降血压、降血糖、及营养心肌等治疗。化疗时给予常规保护心脏、保护肝脏、止吐，并加强营养支持治疗，化疗过程中如出现其他并发症则给予相应处理。化疗中如出现发热，及时进行相关检查，同时给予抗感染治疗，必要时给予静脉丙种球蛋白。

3 观察指标及疗效评价标准 每2日查血常规1次，1周查肝肾功能1次，化疗前查骨髓穿刺及活检。化疗结束后14d复查骨髓穿刺及活检（具体视血象恢复情况而定）。依照文献［1］，分为完全缓解（CR），部分缓解（PR），未缓解（NR）。有效为CR+PR。同时按照世界卫生组织（WHO）标准判定药物不良反应。

结 果

1 疗 效 23例患者均按计划完成治疗。其中完全缓解（CR）7例（接受2疗程缓解3例），部分缓解（PR）9例，CR率30.4%（7／23），总有效率69.2%（16／23）。

2 不良反应 所有患者化疗后均出现不同程度的骨髓抑制，主要表现为白细胞及血小板的减少，其中Ⅳ度骨髓抑制发生率为73.91%（17／23），WBC＜0.5×109／L的时间为5～18d，最低为0.2×109／L，中位时间为12d；血小板＜20×109／L的时间为7～21d，中位时间为16d。感染发生率为60.87%（14／23），多为肺部感染及上呼吸道感染，均经抗感染治疗后好转。非血液系统毒副反应较轻，主要为恶心、呕吐、食欲不振、口腔粘膜炎症、轻度腹胀、嗜睡、末梢神经炎、便秘等，经对症处理后恢复。未见心、肝、肾功能明显损害及深部血栓形成，无治疗相关死亡病例。

讨 论

近年来，应用标准诱导化疗治疗60岁以下的成人AML已取得了显著的成效，但60岁以上老年人AML的治疗仍面临困境。其主要原因为：①老年患者对化疗药物的毒副作用耐受力差；②老年患者具有多种预后差的生物学因素：高危的细胞遗传学异常、两系以上骨髓病态造血、前驱血液病史、继发性白血病、多药耐药基因高表达［2-4］；③老年AML患者具有预后良好染色体核型的比例较低，而具有预后不良核型的比例较高，如复杂染色体及5、7、17号染色体占较高的比例［4］；④高龄本身是AML预后不良的独立危险因素。虽然，多种方案的探索及新方法的应用已有临床报道，但老年白血病的治疗目前仍是白血病治疗的难点，如何提高老年AML的缓解率，提高生存质量，一直是大家关注的问题。

小剂量HA方案为治疗老年AML的常见方案，Har及Ara-c对AML及AML祖细胞均有细胞毒作用。并且在低浓度下能抑制白血病细胞的自我更新，诱导白血病细胞分化和促进凋亡［5］。该方案没有标准剂量化疗方案所致的严重骨髓抑制，亦具有更低的心脏毒性。但缓解率低及缓解期短是其缺点。近年研究发现急性白血病细胞能合成、分泌血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞成长因子（bFGF）等血管生成调控因子促进血管生成，而血管生成在白血病细胞的生长、浸润和转移中起重要作用［6］。因此，抗血管新生治疗成为急性白血病的一种新的治疗手段。沙利度胺作为血管新生抑制剂具有抗肿瘤潜能，通过抑制恶性血液病的血管新生从而抑制其生长及复发［7］。国内瞿欣辉等［8］采用沙利度胺联合化疗治疗急性白血病，取得了88.9%的有效率，明显高于单用化疗对照组，沙利度胺联合化疗，可能通过抑制血浆VEGF及其受体表达、减少骨髓微血管密度（MVD）而发挥抗白血病作用，可提高急性白血病的缓解率。

基于上述化疗药物在治疗AML的不同作用机制，且不良反应无叠加，故我们在老年AML中联合使用，通过观察我们发现，沙利度胺联合小剂量HA方案缓解率较高，总有效率达到69.2%，其中完全缓解率达到30.4%，疗效比较满意。所有23例患者均按计划完成化疗，其中包括8例低增生AML患者及3例合并继发性骨髓纤维化患者。化疗不良反应比较轻，感染及骨髓抑制等不良反应均在可控范围，无化疗相关性死亡病例。总的说来，沙利度胺联合小剂量HA对于老年AML患者可以作为一个疗效可靠、相对安全的化疗方案来选择。我们认为对于老年AML患者，尤其伴有脏器功能不佳者，更应提倡个体化治疗，应把提高生活质量作为主要目标，而不应只关注于延长生存期。同时也应重视综合治疗，完善的综合治疗措施，是化疗强有力的保障，会明显减低患者感染率。我们也认识到，因观察病例比较少，观察时间较短，该方案的最适剂量及远期疗效尚需要进一步观察。

［1］张之南，沈 悌.血液病诊断及疗效标准［M］.3版.北京：科学出版社，2007：131-132.

［2］Estey E.AML in older patients：are we making progress［J］.Best Pract Res Clin Haematol，2009，22：529-536.

［3］Büchner T，Berdel WE，Haferlach C，et al.Age-related risk profile and chemotherapy dose response in acute myeloid leukemia：a study by the Germen Acute Myeloid Leukemia Cooperative Group［J］.J Clin Oncol，2009，27：61-69.

［4］Appelbaum FR，Gundacker H，Head DR，et al.Age and acute myeloid leukemia［J］.Blood，2006，107：3481-3485.

［5］Tang R，Faussat AM，Majdak P，et al.Semisynthetic homoharringtonine induces apoptosis via inhibition of protein synthesis and triggers rapid myeloid cell leukemia1downregulation in myeloid leukemia cells［J］.Mol Cancer Ther，2006，5：723-731.

［6］Hicklin DJ，Ellis LM.Role of the vascular endothelial growthfactor pathway intumor growth and angiogenesis［J］.ClinOncol，2005，23（5）：1011-1027.

［7］Eichholz A，Merchant S，Gaya AM.Anti-angiogenesis therapies：their potential in cancer management［J］.Onco Target Ther，2010，24（3）：69-82.

［8］翟欣辉，魏绪仓，王 一，等.沙利度胺治疗急性白血病的临床疗效及抗血管形成的观察［J］.实用医学杂志，2011，27（23）：4277-4279.