伊班膦酸钠治疗老年恶性肿瘤骨转移疗效的临床观察

李文静 朱秀英

晚期肿瘤患者常伴有远处转移，其中骨骼是恶性肿瘤的常见转移部位之一［1］。近些年来，随着肿瘤治疗水平的提高，晚期肿瘤患者生存时间得以延长，骨转移肿瘤患者中老年人所占比例不断增加。转移的肿瘤细胞通过破坏正常骨组织可导致骨痛、高钙血症乃至病理性骨折等伴发疾病，严重影响患者的生存质量。我科应用第三代双膦酸盐类药物伊班膦酸钠(艾本)治疗恶性肿瘤骨转移，取得了较满意的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 我科自2010年10月至2012年1月，应用艾本治疗53例恶性肿瘤患者，其中男31例，女22例，年龄65～87岁，平均(75±3.85)岁。所有病例原发灶均经病理或细胞学证实为恶性肿瘤，经 X 线、CT、MRI、ECT 等证实有骨转移并伴有中、重度疼痛，椎体转移患者无脊髓压迫征象;既往未用过或已停用化疗、放疗＞4周。全部病人均可以进行疼痛分级，一般状况评分(KPS)≥30分，预计生存期＞3月。所有患者的肝、肾等主要脏器功能正常。

1.2 治疗方法 伊班膦酸钠注射液4 mg(河北医科大学生物医学工程中心产品)，加入500 ml生理盐水中，稀释后静脉滴注＞2 h。每4周1次，连续使用4个周期后评价疗效。

1.3 疗效观察

1.3.1 止痛效果评价标准［2］:疼痛程度评估采用国际通用的划线法(VAS)结合口述法(VRS)，于治疗前及疗程结束后进行评定。“0”为无痛，“1～3”为轻度疼痛，“4～6”为中度疼痛，“7～10”为重度疼痛。疗效评定标准为:完全缓解(CR):治疗后疼痛消失或≥2个级差;部分缓解(PR):1≤级差＜2;轻度缓解(MR):疼痛较给药前减轻，止痛药用量减少，但＜1个级差;无效(NR):疼痛较治疗前无变化或加重。以(CR＋PR)/总例数计算总有效率［3］。

1.3.2 血清生化观察指标:所有患者在治疗前后均使用全自动生化分析仪检测血清中碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、血清钙(serum calcium，Ca2＋)和血清肌酐(serum creatinine，Scr)。血清钙数值需经血清白蛋白校正，公式为:血钙校正(mmol/L)=血钙(mmol/L)-0.02×血白蛋白(g/L)＋0.8。治疗前3 d内及治疗中每天观察患者高钙血症临床症状。高钙血症疗效评定标准:血清钙降至正常，即≤2.7 mmol/L为显效;血清钙比治疗前降低≥0.3 mmol/L为有效;血清钙治疗后没有变化或增高为无效。

1.3.3 安全性评价:治疗前及静脉滴注后1周检查血常规、尿常规、生化及心电图，治疗后检查可在3 d内进行，并逐日逐项记录不良事件及伴随用药。

1.4 统计学分析 用SPSS 11.0统计软件进行数据处理，计量数据以均数±标准差表示。治疗前后比较采用t检验。P＜0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 止痛疗效评价 骨痛CR率为20.8%(11/53)，PR率为 49.1%(26/53)，总有效率为69.8%(37/53)。

2.2 对ALP的影响 患者治疗前血清ALP值为(235±82)IU/L，治疗后下降至(88±19)IU/L，有显著性差异(P＜0.05)。

2.3 对血清钙的影响 可评价疗效的6例高钙血症患者治疗前校正血钙值在2.72～4.11 mmol/L之间，其中1例患者(治疗前血钙4.11 mmol/L)出现嗜睡、肌无力、烦躁等高钙血症临床表现，其余5例患者无明显临床症状。治疗后患者血钙水平均明显下降，总有效率为100%(6/6)。

2.4 对肾功能的影响 患者治疗前肾功能均正常，Scr值为(70±11)μmol/L，治疗后Scr值为(67±14)μmol/L，二者比较无显著性差异(P＞0.05)。

2.5 不良反应 治疗过程中，仅1例患者在首次用药后骨痛短时间内感觉加重，1 d后症状好转;4例患者出现一过性体温升高(37.4～38.0℃)，其中2例同时伴有全身肌肉酸痛等流感样症状，可耐受，持续2 d后消失;2例轻度胃肠道反应。

3 讨论

3.1 随着人类平均预期寿命的增加，人口的老龄化，预计未来20年，老年患者将占新发肿瘤患者的70%［4］。骨转移是恶性肿瘤晚期常见的并发症，而老年肿瘤患者起病隐匿且症状多不典型，待症状明显来就诊时多属中晚期，此时相当数量的患者已伴有全身性骨转移。恶性肿瘤骨转移的综合治疗措施包括化疗、内分泌治疗、外照射或放射性同位素治疗以及双膦酸盐治疗。其中，双膦酸盐治疗以缓解骨痛、恢复正常功能和改善生活质量为目的，能降低骨相关事件发生的风险，是治疗恶性肿瘤骨转移的主要措施之一。伊班膦酸钠为第三代双膦酸盐的典型代表之一，有很强的抗骨质吸收作用和较少的不良反应。

3.2 恶性肿瘤发生骨转移后，患者全身骨骼疼痛剧烈，活动障碍，并易发生病理性骨折，产生抑郁、烦躁等一系列精神症状，严重影响患者的生活质量。伊班膦酸钠控制骨转移疼痛的主要作用机制为抗骨吸收，是破骨细胞活动的强效抑制剂，其主要作用机制为［5］:(1)吸附于矿物质的结合体上，干扰破骨细胞的附着，使成熟破骨细胞的超微结构和形态发生变化，从而诱导破骨细胞凋亡，有效地抑制破骨细胞对骨的重吸收;(2)促使成骨细胞释放出可溶性因子，作用于破骨细胞的前体，防止破骨细胞的形成;(3)抑制成骨细胞介导的细胞因子，如白细胞介素-8和肿瘤坏死因子的产生，阻止破骨细胞功能的修复;(4)与骨基质结合，在骨活动期被破骨细胞摄取，抑制溶酶体酶以及前列腺素等的合成，导致破骨细胞功能下降;(5)不含氮的双膦酸盐可以掺入到ATP类似物结构中，而含氮的双膦酸盐(帕米膦酸、唑来膦酸和伊班膦酸)则通过抑制甲醛戊酸通路中的酶系，从而抑制类异戊二烯的生物合成，诱导破骨细胞凋亡;(6)影响肿瘤细胞的黏附、侵袭和增殖，以协同方式增强细胞毒药物的作用，具有抗肿瘤形成和免疫调节的作用。我们的临床观察中应用艾本治疗53例骨转移性骨肿瘤患者，取得良好疗效，大多数患者疼痛得以缓解，总有效率为69.8%。

3.3 在骨组织中ALP由成骨细胞产生，故血清ALP能较准确地反映成骨活动。典型的骨转移瘤能同时增加成骨和溶骨反应，因此可以从患者血清中骨代谢的生物标志来评价骨骼代谢的情况。本研究显示患者血清ALP在伊班膦酸钠治疗后较治疗前有明显下降(P＜0.05)，因此认为伊班膦酸钠能降低成骨细胞的增生。同时发现，治疗后高钙血症患者血清钙有所下降，也反映出患者体内破骨细胞的活性下降，溶骨作用得到有效控制。伊班膦酸钠能高效修复溶骨病灶，防止新转移灶的发生，推迟或减少骨相关事件的出现。在我们的整个观察过程中，未出现1例因应用伊班膦酸钠而造成的低钙血症，因此认为伊班膦酸钠是降低溶骨导致的高钙血症的安全药物。

3.4 伊班膦酸钠是目前所报道的肾毒性最小的双膦酸盐，本临床观察亦未发现肾功能损害等其他严重不良反应。该药最常见的不良反应是体温升高，偶尔出现流感样症状，个别病例出现胃肠道不适。本研究中53例患者主要不良反应为4例低热、2例轻度胃肠道反应，经对症处理后好转，未见其他不良反应。

以上观察表明:伊班膦酸钠注射液是一种安全、有效、耐受性良好的治疗恶性肿瘤骨转移的新一代双膦酸盐类药物。在治疗恶性肿瘤骨转移内科药物中占据非常重要的地位，患者易于接受，值得临床上推广使用。

［1］Tsukushi S，Katagiri H，Kataoka T，et al.Serum tumor markers in skeletal metastasis［J］.Jpn J Clin Oncol，2006，36(7):439-444.

［2］张天泽，徐光炜.癌痛的评估［M］∥肿瘤学.天津:天津科学技术出版社，2005:2842-2843.

［3］林华，陈新，朱秀芬，等.老年骨关节疼痛低频脉冲电磁场治疗的研究［J］.实用老年医学，2007，21(6):380-382，388.

［4］张国铎，钱晓萍，刘宝瑞.老年肿瘤患者的内科治疗进展［J］.实用老年医学，2008，22(3):224-228.

［5］董梅，冯奉仪.双膦酸盐治疗恶性肿瘤骨转移新进展［J］.癌症进展杂志，2008，6(1):6-10.