老年退行性心脏瓣膜病研究进展

陶此玲 李兴德

随着经济发展及人们生活水平的提高，许多老年性疾病患病率正迅速增高，老年退行性心脏瓣膜病(SDHVD)作为老年人的常见疾病也随之增加;医疗诊断水平的进步，特别是超声心动图在临床的推广，该病的检出率较前大幅度上升。目前，SDHVD已成为影响老年人身体健康甚至威胁其生命的一种重要的心血管疾病。本文对该病发病情况、易患因素、发病机制、临床表现、诊疗进展进行综述。

1 定义及发病情况

SDHVD是指心脏瓣膜结缔组织发生退行性变、纤维化、钙化所引起瓣膜和(或)其支架的功能异常，主要累及主动脉瓣及二尖瓣，引起瓣膜狭窄及关闭不全。据国内外不同研究报道，随着人口老龄化，该病发病率不断增加。国外报道老年人尸检该病检出率为60%～80%，超声检测检出率为74%;国内资料显示该病老年人尸检检出率为46.1%［1］，而超声检出率为38.8%～60.2%。

2 易患因素

目前为止，SDHVD的发病原因尚不十分明确［2］。相关研究表明，本病除了与年龄增长呈正相关之外，高血压(主要是收缩压、脉压的升高)、冠心病、糖尿病、高脂血症为本病的主要危险因素，吸烟、超重、骨质脱钙、动脉硬化、慢性缺氧、肺炎衣原体感染、主动脉及瓣膜的先天性畸形、慢性肾功能不全等多种因素或多种疾病亦可促进SDHVD的发生［3-5］。另外，安勇等［6］研究发现 SDHVD发病与性别及种族相关，研究显示男性患病率高于女性，维吾尔族患病率远低于汉族及哈萨克族，具体原因尚不清楚。

3 发病机制

自1904年Monckeburg最早提出钙化性瓣膜病后，相关瓣膜钙化方面的机制被相继提出，但目前尚无统一观点，主要涉及以下几方面。

3.1 机械压力理论 高机械压力作用在主动脉瓣膜接近于主动脉跟部附着处和合线处的弯曲区，在该压力作用下，主动脉瓣膜的内皮细胞容易发生损伤，并出现脂质沉积和巨噬细胞浸润。动物模型［7］研究发现，心脏瓣膜尤其是主动脉瓣膜在高机械压力作用下，内皮细胞容易发生损伤，钙盐易沉积于瓣膜，导致瓣膜的钙化。

3.2 钙磷代谢紊乱 研究发现，SDHVD患者血磷及血钙磷产物较正常人高，提出本病可能与钙磷代谢异常有关。钙磷代谢过程主要受甲状旁腺激素(PTH)、维生素D(VD)活性代谢产物和降钙素(CT)三大激素的调节。多数老年人因肾脏功能下降致VD活性代谢产物生成减少，导致血钙降低，低钙血症促使PTH分泌增多，且肾功能下降致肾脏对PTH的灭活能力下降，持续低钙血症则引起继发性甲状旁腺功能亢进，促进血钙回升并加速肾内1，25-(OH)2D3的生成，同时PTH引起大量骨盐溶解，且其骨吸收作用大于骨形成作用，可造成骨质疏松及骨盐向软组织迁徙，沉积于心脏瓣膜则引起瓣膜钙化［8］。

3.3 慢性炎症 研究表明，瓣膜钙化与动脉粥样硬化的病理改变是十分相似的一种炎症过程［9］。钙化性瓣膜病的早期病理改变主要表现为慢性炎症细胞浸润，主要是巨噬细胞和 T淋巴细胞，进展期有大量T淋巴细胞、B淋巴细胞聚集在钙化区周围并分泌多种致炎因子参与瓣膜钙化，终末期在主动脉侧瓣叶的非接合部位不规则的纤维钙化斑块积聚，显微镜下表现为瓣叶厚度增加、脂质聚集、胶原纤维排列紊乱、钙质沉积。研究发现，大量激活的肥大细胞聚集于狭窄的主动脉瓣，通过释放炎性介质、细胞趋化因子、生长因子和水解酶等发挥活性作用。目前已证实，肥大细胞来源的多种介质如肿瘤坏死因子α、转化生长因子β1、血管内皮生长因子、白细胞介素 1β及基质金属蛋白酶参与瓣膜钙化与狭窄的发生过程［10］。但是，哪种因素参与了炎症的启动，目前还不清楚。

3.4 脂质聚集 病变过程中，来源于血浆的脂质在瓣膜钙化处持续聚集。这种脂质进入瓣膜间质被氧化，具有高度的细胞毒性，作用于内皮细胞及瓣膜成纤维细胞，同时激活炎性细胞并启动钙化过程。Rajamannan［11］研究证实，人类主动脉瓣狭窄时低密度脂蛋白受体相关蛋白5受体上调，引起胆固醇水平增加，诱发瓣膜间质细胞向骨形成细胞转化。临床研究结果显示，主动脉瓣膜钙化并狭窄的患者体内胆固醇浓度明显高于心脏瓣膜无钙化患者［12］，并证实降低低密度脂蛋白浓度可以阻止甚至逆转心脏瓣膜发生钙化，提示心脏瓣膜及血管钙化与脂质代谢密切相关［13］。

3.5 钙化及骨化 一般认为钙化发生在细胞凋亡或脂质氧化聚集的基础上。主动脉瓣膜钙化是一个与骨形成相似的主动过程，骨桥蛋白、骨形态发生蛋白等均参与钙化过程。研究提示骨桥蛋白可能是异位组织钙化沉着的促进因子，在钙化结晶的过程中起骨架作用［14］。

3.6 其他 新生血管生成、瓣膜细胞外基质重塑、肾素-血管紧张素系统、中性内肽酶、碱性磷酸酶、细胞凋亡、5-羟色胺、VD受体基因型多肽性均与SDHVD发生密切相关［15-16］，但每种因素间的联系、启动因素及机制目前还处于研究中。

4 临床表现

SDHVD起病较隐匿，病程进展缓慢，早期瓣膜狭窄及关闭不全多不严重，多数患者无临床表现，部分患者可有胸闷、心悸、乏力、劳力性气短、活动受限及头晕、头痛等脑供血不足的表现。后期由于瓣膜功能不全引起血流动力学改变可引发心绞痛、充血性心力衰竭、心律失常、晕厥，甚至猝死，少数可并发感染性心内膜炎;可因房颤继发心房附壁血栓，栓子或钙化斑块脱落引起体循环栓塞。患者一旦出现相关临床表现，表明病情已较严重。

5 诊断

迄今SDHVD诊断没有统一标准，超声心动图是诊断本病的主要方法［17］。对于年龄≥60岁，超声心动图见瓣膜增厚，回声增强，瓣叶活动受限，开放幅度减小，瓣膜游离缘极少受累;影像学检查示有瓣膜和瓣环的钙化阴影;同时排除风湿性、先天性、梅毒性心瓣膜病，感染性心内膜炎，乳头肌功能不全，腱索断裂及黏液瘤样变性所致瓣膜损害之外，即可诊断为老年SDHVD。

目前超声心动图是诊断该病最灵敏、可靠、简易的无创手段，随着影像诊断技术的进步，普通X线、X线心导管、多排螺旋CT、心脏核磁共振也为该病的诊断提供了帮助。

6 治疗

迄今为止，尚无有效药物可逆转瓣膜钙化。有研究发现，他汀类降脂药物可以减慢心脏瓣膜狭窄的进程，主要是通过稳定粥样斑块、降血脂、抗炎、增加骨钙沉积及减少异位钙沉积发挥作用［18］。血 管 紧 张 素 转 换 酶 抑 制 剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)通过减少巨噬细胞的蓄积及骨桥素的表达，保护主动脉瓣中内皮细胞的完整性，抑制其向成肌纤维细胞或成骨细胞分化，从而抑制和延缓瓣膜退行性变［19］。因SDHVD发生与高血压密切相关，钙拮抗剂可降低全身血压，使心脏瓣膜特别是主动脉瓣的压力明显降低，并降低氧的消耗，抑制内皮细胞表面的黏附分子，抗血小板聚集、减低血细胞的黏附，降低细胞膜过度氧化，最终减少钙在心瓣膜间质沉积，从而阻止或减缓SDHVD的发生及发展。

对该病的治疗，国内外一致观点认为，早期无临床症状，无需特殊治疗，仅需定期随访、动态观察病情进展，积极预防并控制相关危险因素。预防治疗包括控制血压、血脂、血糖，戒烟以及代谢综合征的治疗等。出现临床症状，提示病情较重，应给予相应对症处理，如并发轻、中度单纯性主动脉狭窄致心绞痛者以扩张冠状动脉、增加冠状动脉血供为主。心力衰竭者，可予利尿、扩血管、强心及防治心室重构等治疗，使心功能得到改善。出现严重心律失常者，抗心律失常药物治疗是主要手段;药物无法逆转的严重心律失常，根据心律失常情况，行射频消融术治疗;合并病态窦房结综合征、高度或Ⅱ型以上的房室传导阻滞时，心脏停搏发生率较高，人工心脏起搏器植入治疗是关键;对于易导致动脉栓塞房颤患者，应积极控制心室率并联合抗凝治疗，抗凝治疗期间密切监测INR。此外，注意预防、及时发现感染性心内膜炎。

外科手术治疗是对SDHVD进行根治的唯一方法，手术方式主要包括瓣膜成形及瓣膜置换。当患者出现相关临床症状，多为瓣膜损害严重引起血流动力学障碍所致，内科药物治疗不能阻止病情进展，通过外科瓣膜成形及瓣膜置换，病变瓣膜解剖及功能得以恢复，多数患者临床症状均可以得到改善。

此外，迅速发展起来的心导管介入治疗技术，包括经导管主动脉瓣植入或置换，经导管二尖瓣修复或瓣环成形术，以及二尖瓣装置的直接植入。因其具有创伤小、术后康复所需时间较短、并适用于高龄及左心室功能不全的高危患者等优点，近年来在治疗SDHVD取得巨大成就，从而为本病的治疗提供了前景。

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