糖尿病与恶性肿瘤

刘小北 王扬天 禇晓源

近年来糖尿病与恶性肿瘤发病率均呈逐年上升趋势，糖尿病与恶性肿瘤间存在如何的相互联系?降糖治疗和恶性肿瘤的发生是否相关?如何预防和控制糖尿病患者肿瘤的发生?是临床研究的热点问题，本文就糖尿病与恶性肿瘤之间的最新研究进展展开综述。

1 流行病学

多项荟萃分析结果显示，糖尿病人群中，胰腺癌、肝癌、结肠癌、子宫内膜癌、乳腺癌、膀胱癌等发病风险升高，而前列腺癌发病风险降低。肺癌、肾癌以及淋巴瘤与糖尿病的关系尚不确定。合并糖尿病的癌症患者死亡率也普遍升高，糖尿病患者所有癌症的死亡率是非糖尿病患者的1.41倍［1］。

1.1 糖尿病与胰腺癌 由于疾病发生器官同源，胰腺癌与糖尿病的关系很早就受到人们重视，一项包括36项病例对照研究和队列研究的荟萃分析表明，糖尿病人群患胰腺癌的比值比(OR)为1.8(95%CI为1.7～1.9)［2］，说明糖尿病明显增加了胰腺癌的患病危险，但糖尿病与胰腺癌之间的关系尚难确定。一般认为，糖尿病病程越长，罹患癌症风险越高，而近期一项研究结果发现新发糖尿病(即糖尿病发病2年内)与胰腺癌的关系似乎更为密切。Qiwen等［3］对2000至2009年间1448例胰腺癌及1528名对照的进行病例对照研究发现，糖尿病病程≥2年人群中胰腺癌的调整后风险比(AOR)为2.11(95%CI为1.51～2.94)，而糖尿病病程≤2年人群中胰腺癌AOR为4.43(95%CI为3.44～5.72)，这一方面提示糖尿病可能是胰腺癌的伴随症状或早期事件，另一方面也提示新发糖尿病可能是胰腺癌的病因。

1.2 糖尿病与肝癌 大多数流行病学研究发现糖尿病患者肝癌发病率较非糖尿病患者增加2～3倍，El-Serag等［4］对 13 个病例对照研究进行荟萃分析，结果显示糖尿病人群中肝癌的相对风险比为2.50(95%CI为1.80～3.50)，糖尿病究竟是肝癌的直接危险因素还是肝癌的并发疾病尚难确定。可以肯定的是，作为原发性肝癌的2个主要危险因素，脂肪变性和肝硬化常见于糖尿病患者，在糖尿病以及肥胖人群，尤其是肥胖型糖尿病患者(约占2型糖尿病的80%)，非酒精性脂肪肝高发。另外，糖尿病患者较正常人群易感乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)，这可能也是增加肝癌风险的原因［5-6］。

1.3 糖尿病与结直肠癌 多数研究结果表明糖尿病人群结直肠癌风险增加。Luo等［7］荟萃分析24项研究后得出，糖尿病与非糖尿病患者相比，罹患结直肠癌的相对风险比(RR)是1.28，95%CI为1.19～1.39;Deng等［8］对24项研究(包含3659341个对象)进行荟萃分析得出，糖尿病患者中结直肠相对风险是(RR)为1.26，95%CI为1.20～1.31，分层分析表明，糖尿病在男性及女性均会增加患结肠癌或直肠癌的风险。

1.4 糖尿病与子宫内膜癌 Friberg等［9］对16项研究(包括96003个研究对象，其中子宫内膜癌7596例)进行荟萃分析发现，糖尿病明显增加子宫内膜癌患病风险(RR=2.10，95%CI为1.75～2.53);其中I型糖尿病患子宫内膜癌的相对风险比更高(RR=3.15，95%CI为1.07～9.29)，总结近年来 21 项有关子宫内膜癌群体研究结果，糖尿病与非糖尿病患者相比，罹患子宫内膜癌的相对风险比(RR)是1.81，95%CI为1.38～2.37;但该结果未发现糖尿病与子宫内膜癌死亡风险的相关性［10］。

1.5 糖尿病与乳腺癌 一个包含40项女性乳腺癌和6项男性乳腺癌研究的荟萃分析显示，2型糖尿病增加女性乳腺癌的风险 (OR=1.22，95%CI为1.07～1.40)，但与男性乳腺癌风险无显著相关性 (OR 1.29，95%CI为0.99～1.67)［11］。我国学者对2000至2010年间16个研究的荟萃分析显示，糖尿病使乳腺癌风险增加23%，在绝经后女性，这种风险更显著(RR=1.25，95%CI 为1.20～1.29)。糖尿病与乳腺癌的相关性还具有地域差异，在欧洲这种相关性最为显著(RR=1.88，95%CI为1.56～2.25)，美国次之，(RR=1.16，95%CI为1.12～1.20)，而在亚洲，糖尿病与乳腺癌发病风险无显著相关(RR=1.01，95%CI为0.84～1.21)［12］。

1.6 糖尿病与膀胱癌 Larsson等［13］于2006年荟萃分析16项研究后得出，糖尿病使膀胱癌风险增加(RR=1.24，95%CI 为1.08～1.42)，于2013年最新发表的纳入15项研究的的荟萃分析也得出了类似的结论，与非糖尿病相比，糖尿病人群膀胱癌的相对风险比为1.11，(95%CI为1.00～1.23)。其中吸烟人群相对风险比1.32(95%CI为1.18～1.49)［14］。

1.7 糖尿病与前列腺癌 绝大多数研究均显示糖尿病会增加癌症风险，但在前列腺癌，结论却是相反的。对1971年至2002年间的19项研究荟萃分析证明，糖尿病人群罹患前列腺癌的风险明显降低(RR=0.84，95%CI 为0.76～0.93)［15］。

1.8 糖尿病与其他肿瘤 另有许多研究显示，糖尿病还可能增加肾癌、胆管癌、肺癌、胃癌、非霍奇金淋巴瘤患病风险，但也有些研究结果不一致，目前尚缺乏比较权威的荟萃分析结论。

2 共同危险因素

糖尿病与恶性肿瘤间可能存在共同的发病基础［16］，如年龄、肥胖、吸烟等。除少数儿童期特发肿瘤外，大多数新确诊的癌症都发生在＞55岁人群，在美国，随着年龄增长，糖尿病发病率也逐渐升高，20～39岁人群糖尿病发病率仅2.6%，而≥60岁人群可高达23.8%。超重(25≤BMI≤30)与肥胖(BMI≥30)是许多恶性肿瘤的独立危险因素，如绝经后女性的乳腺癌，结直肠癌，子宫内膜癌、前列腺癌、食管腺癌、肾癌、膀胱癌和肝癌等。肥胖与2型糖尿病间的关系更为密切，肥胖型人群通常存在胰岛素抵抗、脂代谢异常等糖尿病主要发病和危险因素。吸烟与肺癌、上消化道肿瘤、膀胱癌、肾癌、前列腺癌、肝癌等多种肿瘤密切相关，饮酒会增加口咽癌、喉癌、肝癌、结直肠癌、乳腺癌的风险，吸烟与过量饮酒同时也是糖尿病的独立危险因素。

3 相关发病机制

癌症的发生是一个复杂的多阶段的过程，糖尿病可以通过多种机制影响肿瘤生成，如高胰岛素血症、高血糖症、慢性炎症等。

3.1 高胰岛素血症、胰岛素样生长因子(IGF)和胰岛素抵抗 多数肿瘤细胞表面表达胰岛素及胰岛素样生长因子受体，可以与胰岛素或IGF结合激活受体后酪胺酸激酶和胞内连锁反应，启动有丝分裂。大多数肿瘤细胞对葡萄糖的摄取都处于高水平，可以不依赖于胰岛素及其受体的相互作用，所以胰岛素受体激活在肿瘤细胞的作用主要不是增加葡萄糖的摄取，其意义更多的是促进肿瘤细胞存活、增殖甚至肿瘤转移。胰岛素抵抗在2型糖尿病的发生和发展中起着十分重要的作用，由于葡萄糖的摄取和利用方面的效能水平降低，致代偿性高胰岛素血症，大量的胰岛素，除了和自身受体相结合外，还可和其他受体相结合(如IGF受体)。从而产生IGF样的生物学作用，胰岛素对肿瘤细胞除直接作用外，还存在间接作用。Weinstein 等［17］认为胰岛素可以使肝脏合成IGF结合蛋白(IGFBP-1减少，继而使循环中的游离IGF-1增多，IGF-1比胰岛素具有更高的促有丝分裂和抗凋亡活性。

3.2 高血糖症 研究表明，糖摄入增加、高血糖水平和糖耐量异常都可增加癌症风险。高血糖状态可能是肿瘤细胞的生长的营养基础，影响细胞代谢使能量利用失衡，长期高血糖可使毛细血管基底膜增厚，通透性下降，有氧代谢障碍，糖酵解作用增强，肿瘤细胞由于糖酵解能力更强，较正常细胞更能适应性生存［18］。此外 Turturro 等［19］研究发现，氧化应激相关基因(如硫氧还蛋白相互作用的蛋白)对高血糖敏感，该基因能调节活性氧的水平。高血糖还可使得IGF-1刺激血管平滑肌细胞增殖和迁移，从而促进肿瘤血管异常生长［20］。

3.3 慢性炎症和氧化应激 糖尿病患者的代谢异常会导致氧化应激增强，并引起持续的促炎症状态，这种状态会降低细胞抗氧化能力，促使细胞向恶性转变。高浓度的多种自由基和氧化剂会产生活性氧(ROS)，活性氧能通过造成DNA损伤和激活癌基因(oncogene)的方式促进癌症产生［21］。与糖尿病患者胰岛素抵抗密切相关的促炎症因子肿瘤坏死因子α(TNF-α)能够通过激活核因子-kβ(NF-kβ)促进多种肿瘤的发生和发展［22］。此外，糖尿病及相关肥胖还可见其他多种炎症相关因子增加。近年研究表明，脂肪组织可以产生游离脂肪酸、白介素-6(IL-6)、单核细胞趋化蛋白、纤溶酶原激活物抑制剂1((PAI-1)、脂联素、瘦素等［23］，这些因子都可能是细胞发生恶性转化的病理因素。例如，细胞因子IL-6可以激活信号转导和转录激活转录蛋白(STAT)促进癌细胞增生、存活和侵袭，同时还可能抑制抗肿瘤免疫［24］。

4 降糖治疗与癌症风险

4.1 胰岛素和胰岛素类似物 胰岛素是降糖治疗的主要手段之一，有研究表明，外源性胰岛素及胰岛素类似物均可使癌症风险增加，且胰岛素与受体的亲和力越高，癌症的风险性越大。其中长效胰岛素类似物甘精胰岛素(受体亲和力是人胰岛素的7.5倍)与致癌风险的争论尤为激烈，一项纳入127 031例糖尿病患者的研究发现，使用甘精胰岛素比使用人胰岛素患肿瘤的风险增加(RR=1.31，95%CI 为1.20～1.42)，且呈剂量相关性［25］。但也有研究不支持这一结论［26］，目前尚缺乏大规模前瞻性临床研究来证实。

4.2 二甲双胍 体外细胞试验表明，二甲双胍能抑制肿瘤细胞生长，还可以抑制乳腺癌细胞转化和选择性杀伤肿瘤肝细胞。大样本群体研究显示，使用二甲双胍联合磺脲类药物组与使用磺脲类药物组和胰岛素组比较，二甲双胍组肿瘤风险最低［27］。Landman 等［28］的一项前瞻性研究表明二甲双胍可降低癌症死亡率，研究中用二甲双胍者289例，未用者1064例，中位随访时间9.6年，因癌死亡122例。在基线时用二甲双胍者与未用者相比，至终点校正后的癌症死亡危险比(HR)为0.43(95%CI为0.23～0.80)。最新一项纳入17个研究的荟萃分析显示，二甲双胍可使癌症总体风险降低(RR=0.61，95%CI为0.54～0.70)，其中结直肠癌 (RR=0.64，95%CI为0.54～0.76)，胰腺癌(RR=0.38，95%CI 为0.14～0.91)，但对乳腺癌和前列腺癌的发病风险无明显影响［29］。二甲双胍抗肿瘤机制尚不清楚，但有研究显示，二甲双胍可以激活上皮细胞AMP激酶，已知AMP激酶可以通过调节细胞周期和抑制蛋白合成而显著抑制细胞增殖［30］。另外，二甲双胍还可以通过降低血糖水平、改善胰岛素抵抗等间接降低癌症风险。

4.3 磺脲类药物 磺脲类药物的主要降糖机制是促进胰岛素分泌，多数研究表明磺脲类药物会增加2型糖尿病恶性肿瘤风险。英国一项大规模回顾性队列研究显示，单独使用胰岛素促泌剂，可使糖尿病患者癌症危险升高36%(RR=1.36)［27］。Bowker 等［31］1 项纳入10 309例糖尿病患者的研究显示，使用磺脲类药物的肿瘤相关死亡与使用二甲双胍相比升高(调整后的HR=1.30，95%CI为1.1～1.6)。不同的磺脲类促泌剂恶性肿瘤死亡风险也不同，Monami等［32］研究发现，使用格列齐特＞36月可使癌症风险降低(OR=0.40，95%CI 为0.21～0.57)，而使用格列本脲＞36月会增加癌症风险(OR=2.62，95%CI 为1.26～5.42)。Yang等［33］研究显示，格列苯脲和格列齐特都具有降低2型糖尿病患者恶性肿瘤的风险，且呈剂量相关性，其结论与以往结果不同。

4.4 噻唑烷二酮类 噻唑烷二酮类降糖药物作用于过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)来增加胰岛素敏感性。体外研究表明这类药物有抑制细胞生长、诱导细胞凋亡和分化的作用［34］，由于临床应用时间较短，有关噻唑烷二酮类与癌症风险间长期大规模研究尚少。Hassan 等［35］研究发现，噻唑烷二酮类口服降糖药物可使肝细胞癌发生危险降低70%(RR=0.30)，对233例糖尿病合并前列腺癌的患者进行研究显示，噻唑烷二酮可显著改善糖尿病合并前列腺癌患者的生存率［36］。噻唑烷二酮可使前列腺癌的危险降低 54.6%(RR=0.454，P=0.04)，其作用与二甲双胍相似(RR=0.55，P=0.035)。但也有研究结论相反，Ramos-Nino等［37］对1003例糖尿病患者研究显示，使用噻唑烷二酮会增加癌症风险。Monami等［38］进行的荟萃分析认为噻唑烷二酮与癌症风险间的关系在统计学上无显著性。

5 抗肿瘤治疗与糖尿病

糖皮质激素是淋巴瘤等恶性肿瘤常用的抗肿瘤药物，还常用于化疗过程中过敏反应、炎症反应和胃肠道反应的防治，糖皮质激素不仅会直接升高血糖，高剂量糖皮质激素还可以引起严重胰岛素抵抗或使原有的糖尿病病情急剧加重。针对前列腺癌的抗雄激素治疗也会影响糖代谢，抗雄激素会使肌体脂肪组织增加，肌肉组织减少，升高胆固醇，最终导致胰岛素抵抗甚至糖尿病。化疗药物的细胞毒性则可能损害胰岛细胞引起血糖升高［39］。应用越来越广泛的分子靶向抗肿瘤药物对血糖一般没有直接影响，但这类药物可能通过影响IGF-1及其胞内细胞传导而改变糖代谢。IGF-1信号通路对于维持血糖平衡和控制肿瘤发展均有关键作用。

综上所述，糖尿病与恶性肿瘤之间的复杂关系仍需大量深入研究，目前的研究结论提醒人们，需重视糖尿病患者的肿瘤筛查，尽快制定相应的风险评估工具和有效的肿瘤预防策略，争取早期诊断、早期治疗，在选择降糖药物和抗肿瘤药物时，应警惕潜在的风险，制定更合理的治疗方案，从而改善预后。

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