肾纤维化的药物治疗进展

胡 尧，张先觉，李又空

（长江大学荆州临床医学院荆州市中心医院泌尿外科，湖北 荆州434020）

肾脏纤维化是多种进行性肾病发展的终末阶段，将导致肾脏功能不可逆损伤。目前研究认为肾小管上皮细胞凋亡、上皮－间充质转分化 （Epithelial to mesenchy mal transition，EMT）、氧化应激、一氧化氮 （NO）等多个方面在肾纤维化的发生机制中发挥着非常重要的作用，多种抗肾纤维化的药物也主要是通过作用于这几个环节而发挥作用的，因此我们即围绕凋亡、EMT、氧化应激、NO等几个方面综述近年来抗肾纤维化治疗的新进展。

1 抗凋亡药物

肾脏疾病发展的终末阶段是肾脏纤维化导致的肾功能丧失，主要表现为进行性发展且不可逆的肾小管间质纤维化和肾小管萎缩。而在此病理生理过程中，肾细胞凋亡起着非常重要的作用。细胞凋亡异常主要包括间质成纤维细胞的凋亡减少和肾小管上皮细胞的凋亡增加，分别对应着形态学上的肾间质纤维化和肾小管扩张、萎缩［1］。肾小管上皮细胞凋亡可能是纤维化肾脏萎缩的重要原因，故能够调控肾细胞凋亡特别是抑制肾小管上皮细胞凋亡的药物，就极可能对肾纤维化具有实际的治疗作用。

1.1 作用于TGF－β1 的抗凋亡药物

TGF－β1是目前公认的促纤维因子，可以通过多种途径导致肾脏纤维化。最新研究发现它在肾小管上皮细胞的凋亡中同样起着重要的作用，Miyaji ma等［2］研究发现，机械性的伸展可以导致体外培养的小管上皮细胞发生凋亡，而TGF－β1中和抗体可以抑制这种凋亡的发生。他们给予UUO大鼠TGF－β1中和抗体，发现可以通过上调线粒体Bcl－2表达及下调p53表达来抑制小管上皮细胞的凋亡并促进其增殖。可见TGF－β1在小管上皮细胞的凋亡中起着重要的作用，可以通过阻断它来抑制凋亡进而发挥抗纤维化的治疗作用。Miyaji ma等［3］还发现抗过敏药物曲尼司特可以显著减少UUO大鼠肾小管上皮细胞的凋亡达1倍以上，并且可促进小管上皮细胞的增殖。同时曲尼司特给药组大鼠肾组织中的TGF－β1的水平仅为未给药组的1／5左右，故他们推测曲尼司特的抗凋亡作用可能是通过减少组织中TGF－β1来实现的。

CD44是一种在炎症反应和细胞－细胞／细胞－基质相互作用中起重要作用的糖蛋白，它可以通过加强TGF－β1信号转导通路来促进肾脏纤维化，Rouschop等［4－5］通过CD44基因缺陷小鼠研究发现，它与其配体透明质酸酶相互作用可以促进TGF－β1对内皮细胞的促凋亡作用，并最终导致肾脏纤维化的发生，他们的研究提示阻断CD44信号通路可以抑制TGF－β1所致的细胞凋亡，并抑制纤维化的进展。

1.2 作用于血管紧张素系统的抗凋亡药物

除TGF－β1外，血管紧张素系统在肾小管细胞凋亡与肾纤维化中同样起着重要的作用，Bhaskaran等［6］研究发现ANGⅡ可以诱导体外培养小管上皮细胞的凋亡；而血管紧张素转化酶抑制剂或ANGⅡ受体基因缺陷可以明显抑制UUO动物模型早期的小管细胞凋亡及其后发生的肾纤维化［7－8］。不同药物的作用机制也各不相同，如替米沙坦 （Tel misartan）的抗凋亡作用与其抑制炎症的过氧化反应有关［9］；而培哚普利则是通过下调TGF－β1的表达抑制小管上皮细胞凋亡，从而减轻UUO所致的纤维化［10］。

1.3 其它

Shihab等［11］研究发现吡非尼酮可以通过下调p53、Fas配体mRNA的表达来抑制环孢素A所致的肾小管细胞凋亡，据此推测吡非尼酮可通过抑制细胞凋亡来发挥抗纤维化的作用。Ki m等［12］通过建立大鼠模型发现，血红素加氧酶可以减轻UUO所致的肾脏纤维化，其机制在于血红素加氧酶可以通过增加Bcl－2表达来抑制小管上皮细胞的凋亡。

在细胞因子及信号转导通路方面，Misseri等［13］将聚乙二醇修饰的可溶性TNF－α受体1注入UUO大鼠体内，发现可以抑制梗阻所致的半胱天冬酶活性，并最终减少梗阻所致的小管上皮细胞凋亡。而TNF－α受体1基因缺陷小鼠UUO后小管上皮细胞凋亡及间质纤维化明显减少。这些研究提示，TNF－α所介导的信号通路在细胞凋亡中起着重要的作用，可以通过阻断TNF－α信号通路抑制凋亡来发挥抗纤维化作用。Ma等［14］研究发现，阻断JNK信号传导通路可以明显抑制UUO所致的小管上皮细胞凋亡，并可以进一步减少间质的纤维化程度。他们推测JNK信号通路的阻断可以通过降低TGF－β1、CTGF等细胞因子表达发挥抗凋亡、对抗纤维化的作用。

可见，抗肾小管上皮的凋亡在肾纤维化的治疗中起着非常重要的作用，同时，不同药物抗凋亡的作用机制也不是完全独立的，而是存在着一定的相关性，共同发挥抗肾纤维化的作用。

2 抗EMT药物

EMT是指成熟的上皮细胞失去上皮细胞表型而获得未成熟的间充质细胞表型的过程，对于了解肾脏纤维化的发病机制有着极其重要的意义。Iwano等［15］在UUO模型中用特异性绿色荧光蛋白 （GFP）和Lac Z分别标记成纤维细胞和近端肾小管上皮细胞，发现在肾纤维化过程中肾间质36%的成纤维细胞来源于肾小管上皮细胞的转分化，14%～15%来源于骨髓，其余则来源于肾脏固有成纤维细胞的增殖。因为其他节段小管上皮细胞也可能通过EMT产生成纤维细胞，所以该研究仍低估了EMT发生的比率。该实验说明肾小管上皮细胞EMT在肾间质纤维化的形成中发挥着极其重要的作用，逆转或者抑制EMT的过程可以起到抗肾纤维化的治疗作用。

2.1 作用于TGF－β1的抑制EMT药物

TGF－β1不仅是促进凋亡的关键因素，也是促进EMT发生的中心环节，抑制其表达可以通过抑制EMT减轻肾纤维化。Par k等［16］发现促红细胞生成素 （EPO）可以抑制UUO所致的肾间质纤维化。他们随后在体外犬肾 MDCK细胞培养的基础上进一步研究发现，EPO可以直接抑制TGF－β1所致的EMT，并减少TGF－β1对Smad2的磷酸化。因此研究人员认为EPO可以通过抑制TGF－β1所致EMT来发挥抗纤维化的作用。Tu mbarello等［17］发现黏着斑衔接蛋白Hic－5是TGF－β1诱导EMT发生的关键调节因子，TGF－β1通过Rho A刺激Hic－5的表达，并通过其表达诱导EMT的发生，因此认为可以通过调节Hic－5的表达来达到抑制EMT并最终抗纤维化的治疗目的。Zeisberg等［18］发现骨形成蛋白－7（bone mor phogenetic pr otein－7，BMP－7）可以抑制TGF－β1诱导间充质细胞向上皮细胞的转分化，并可减少肾小管上皮细胞分泌致炎细胞因子和生长因子，逆转肾小管上皮细胞EMT过程，进而减轻肾纤维化的程度。

2.2 通过其它途径抑制EMT的药物

EMT是一种有序的调节过程，多种细胞因子相互作用促进它的发生，因此直接通过药物、细胞因子及其拮抗剂干预EMT的关键步骤可以达到抑制EMT的目的。维生素D的活性代谢产物钙三醇在免疫调节、细胞增殖分化等多种生理过程中发挥着重要作用，目前有研究表明它可以减少UUO所致胶原沉积、抑制纤维结合蛋白及胶原Ⅰ、Ⅲ的表达，而研究表明其抗纤维化的机制在于有效抑制了EMT［19－20］。研究人员发现免疫抑制剂雷怕霉素和霉酚酸酯不仅可以直接抑制肾小管上皮细胞的EMT，还可以在一定程度上逆转EMT的过程，并可以通过抑制EMT减少纤维蛋白的生成［21，22］。Lange－Sperandio等［23］研究发现细胞趋化因子－1拮抗剂BX471可以通过抑制粒细胞的浸润来减少EMT，并减少胶原沉积。实验中大鼠UUO 24h后即可出现EMT，并且伴随着Snail1和Snail2／Slug转录增加。而使用BX471后，Snail1和Snail2／Sl ug表达减少，EMT被有效的抑制，从而最终缓解肾脏纤维化。该研究说明趋化因子拮抗剂可以通过抑制Snail1和Snail2／Sl ug表达来减轻EMT，进而缓解纤维化的症状。

抑制或逆转EMT可以起到抗肾纤维化的作用，而且药物在抗EMT的同时表现出多效性，即可以通过作用于凋亡或其它途径发挥抗肾纤维化的作用。

3 抗氧化应激在肾纤维化治疗中的作用

氧化应激所产生的氧自由基 （ROS）可以诱导炎性细胞浸润并促进其释放多种促纤维化因子，因此氧化应激不仅可以直接导致肾脏组织结构的损伤，而且可以加重多种疾病所致的肾脏纤维化。同时由于肾组织需要较高的氧耗来完成水和电解质的主动转运和重吸收，所以肾小管更易受到氧化损伤。Kobayashi等［24］研究发现，肾脏次全切可以导致残余肾脏小管间质纤维化，具体表现为Ⅰ、Ⅳ型胶原积聚；而作为细胞内十分重要的抗氧化剂，过氧化氢酶基因缺陷小鼠在肾脏次全切后，残余肾脏的纤维化程度更加严重，并且伴随着CTGF、TGF－β1等多种促纤维化因子表达上升。该研究提示疾病状态下的肾脏氧化反应明显增多，同时伴有明显加重的纤维化，而抑制或清除肾脏的ROS则可能为纤维化的治疗提供一种新的途径。

氧化应激参与多种疾病的病理过程，如目前研究发现多种药物在治疗糖尿病肾病的同时可以通过其抗氧化应激的作用来减少肾间质纤维化的程度。Anjaneyul u等［25］发现地尔硫卓不仅可以通过阻断钙离子通道来减轻糖尿病肾病大鼠肾组织损伤，而且可以减少糖尿病大鼠肾脏的氧化应激，可以通过抗氧化应激来减轻间质纤维化程度。二十碳五烯酸在治疗2型糖尿病的同时表现出抗肾纤维化的作用，Hagiwara等［26］研究认为其作用机制在于抗氧化应激及抑制TGF－β1的表达。Bhatti等［27］发现α硫辛酸可以通过抑制氧化应激减轻糖尿病大鼠的肾小球硬化及小管间质纤维化。

肾积水是常见的临床表现，发展至终末期可导致肾小管间质的广泛纤维化。Pat等［28］研究发现UUO可以导致梗阻侧肾脏氧化应激及ROS产生增多，同时伴有胶原、α－SMA及纤维结合蛋白表达增多及上皮细胞凋亡增加，而氟伐他汀则可以通过抗氧化应激及抑制p ERK活性来对抗UUO所致的肾纤维化。Manucha等［29］研究发现，UUO大鼠口服血管紧张素Ⅱ的受体阻滞剂氯沙坦后肾脏氧化应激受到明显的抑制，具体表现为ROS释放减少及超氧化物歧化酶 （SOD）活性增加，他们同时发现氯沙坦可以上调热休克蛋白70（HSP70）的表达并减少小管间质纤维化，因此研究人员认为氯沙坦可以通过抑制氧化应激上调HSP70的表达，并通过HSP70进一步作用发挥抗纤维化的作用。柳氮磺吡啶 （SF）在炎性肠病及风湿病的治疗中发挥着重要的作用，Demir bilek等［30］发现它可以通过抑制氧化应激、NF－кB活性减轻UUO所致纤维化。

除以上提到的糖尿病肾病及UUO所致纤维化，还有多种药物可以通过抑制氧化应激发挥抗纤维化的作用。Vesey等［31］在肾小管上皮细胞的体外培养中发现，抗氧化剂NAC可以直接对抗IL－1β的促纤维化作用，减少小管上皮细胞纤维结合蛋白的产生。而番茄红素则可以通过抗氧化应激来减轻环孢素A所致的肾脏纤维化［32］。异葎草酮是植物啤酒花的成分，Namikoshi等［33］发现它可以通过清除肾组织中的ROS来减轻高血压大鼠模型的肾纤维化评分，并具有改善肾功能的作用。

4 一氧化氮的肾脏保护作用

一氧化氮 （NO）是一种内皮衍生舒张因子，在许多疾病中发挥着重要的作用，最新研究发现它与肾脏纤维化也有着密切的关系，认为上调NO含量或增加其活性可以发挥抗肾纤维化的治疗作用，而这一作用既有其独立的作用机制，又与TGF－β1、氧化应激等各环节联系紧密。

研究人员给大鼠口服NO合酶 （NOS）抑制剂N－硝基－L－精氨酸 （L－NAME）降低肾脏NO的水平，他们发现L－NA ME可以使小管间质胶原沉积增加从而加重肾纤维化程度，研究提示NO具有一定的肾脏保护作用，降低其含量可以加重肾小管间质纤维化［34－35］。Huang等［36］进一步研究发现，NO可以通过其第二信使c GMP经c GMP依赖蛋白激酶 （c GMP－dependent pr otein kinase，PKG）途径抑制JAK2－STAT5和cyclin D1／cdk4的激活，以此来抑制晚期糖基化终产物 （AGE）诱导的成纤维细胞的增殖。Wang等［37］则成功的通过激活剂增加c GMP活性来减轻肾小球肾炎中的小管间质纤维化。这些研究提示NO具有十分显著的抗肾纤维化作用，并且其作用与其第二信使c GMP有着密切的关系。

目前大量研究以NO作为治疗靶点，希望通过直接或间接上调NO的表达来减轻纤维化程度。Wani等［38］研究发现，外源性的NO前体S－亚硝基－L－谷光苷肽可以刺激体外培养的肾小球系膜细胞CTGF、血小板反应蛋白、胶原等基因表达下降。L－精氨酸作为NO的前体物质，Ito等［39］研究发现给予UUO大鼠L－精氨酸虽然不能改善大鼠的肾功能状况，但是却可以通过增加NO活性及含量并以此来抑制UUO所致的肾纤维化。Yuan等［40］研究发现，镁离子可以减轻环孢霉素A所致大鼠肾小球肾炎的纤维化程度，他们认为其机制在于镁离子可以通过增加一氧化氮合酶来发挥抗纤维化的作用。Namikoshi等［33］的研究中异葎草酮也是通过清除过多ROS从而上调NO来发挥抗纤维化治疗的作用。

5 中药的抗纤维化作用

近年来中医药工作者在防治肾间质纤维化方面进行了大量的研究工作并且取得了显著的成绩，已发现多种中药成分或合剂具有抗肾纤维化的作用。中药抗肾纤维化的机制是多元的，不同药物的机制各不相同，但也主要是从以上提到的几个方面发挥作用。

布洛芬是中药大黄中提取的一种蒽醌类衍生物，是临床常用的解热镇痛药，Rong等［41］研究发现它在体外细胞培养中可以抑制IL－1β所致的系膜细胞增殖及胶原、纤维蛋白的合成，并可以降低p38 MAPK活性，同时口服布洛芬8周可以明显提高肾脏次全切除大鼠的肾功能状况，所以研究人员认为布洛芬可以通过降低p38 MAPK的活性来拮抗肾脏纤维化及发挥肾脏保护作用。Meng等［42］发现黄芪当归合剂可以通过增加NO的产生、NOS活性及肾脏对ROS的清除能力来减轻UUO所致的肾纤维化。Lee等［43］在犬肾细胞体外培养的基础上发现中药温脾汤五苓散合剂 （Wen－pi－tang－Hab－Wu－lingsan，WH W）可以通过阻断TGF－β1／Smad2／α－SMA信号通路发挥抗纤维化的治疗作用。

6 结 语

由以上论述可见，小管上皮细胞凋亡导致小管的萎缩塌陷，加重纤维化的程度；EMT导致小管上皮细胞转分化为成纤维细胞，并产生更多的胶原及纤维结合蛋白，直接引起纤维化；氧化应激可以诱导炎细胞浸润并促进多种促纤维化因子的释放；NO则是肾脏内源性的保护因素。因此凋亡和EMT可以认为是肾脏纤维化的主要发病机制，而氧化应激和NO则分别是加重及减轻肾纤维化程度的重要因素，中药可以通过作用于以上几个方面来发挥抗纤维化的治疗作用。所以药物治疗可以通过以上几个方面来发挥抗肾纤维化的治疗作用。

同时我们认为，不同机制和因素之间并不是完全独立的，而是相互联系相互作用构成一个十分复杂的网络系统，共同促进肾纤维化的发展；另一方面，药物也不完全是通过单一的机制发挥抗纤维化作用，很多药物都是同时通过作用于纤维化的不同方面来发挥作用。这也正说明了肾纤维化治疗的复杂性，相信随着对肾纤维化机制研究的不断深入，科研工作者必将找到一种可以抑制甚至是逆转纤维化的治疗方法。

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