血氧水平依赖性脑功能成像的研究进展

冯俊榜，王光昶，艾敏

（1.成都医学院临床学院，成都 610500；2.成都医学院物理教研室，成都 610500）

1 磁共振脑功能成像（fMRI）及研究现状

随着磁共 振［1，2］技 术 的 发 展，1990 年 Ogawa等［3］首 先利用血氧水平依赖性磁共振脑功能成像（BOLD－fMRI）［4，5］。fMRI主要通过磁共振成像来探索人类的神经系统［6］，并对发现的组织进行准确的功能定位，模拟出相应的图像，为某个部位的手术提供直接的帮助。与常规的MRI相比，fMRI只对大脑的某一特定功能区域感兴趣部位进行监视、控制和动态观察，因而具有定位精确、干扰少、易于操作、无创、成像速度快、图像清晰等特点。

目前常用的脑功能成像技术主要有CT［7］、X线、MRI。CT检查方便迅速，密度分辨率高，易为患者接受，但是CT对疾病监测的敏感度并不是100%，且少部分病人对CT对比剂有过敏反应；X线［8］对人体也有一定的放射性损害；而MRI有较高的组织对比度和分辨力，对软组织的病变比CT显示清楚，并且不受骨伪影的影响，在中枢神经系统病变中，对后颅窝等的病变显示清楚，其多参数成像，可获得T1WI、T2WI、PDWI等多种图像，更有利于病变的比较和鉴别诊断。

2 fMRI磁共振成像的原理

脑活动功能成像简称脑功能成像（brain functional MRI，fMRI），是 基 于 血 氧 水 平 依 赖 （blood oxygen level dependent，BOLD）［9，10］增强技术原理引起的局部组织的 T2改变，从而在T2WI图像上反映出局部脑组织功能活动的成像技术。1990年Ogawa与Turner等［3］的研究证明了脱氧血可以作为天然的对比剂，利用fMRI观察病人的成像特异性，对疾病的治疗起到了重要作用，从此开辟了fMRI的新纪元。

人体的各种生理活动由相应的大脑皮层控制，当大脑处于活动状态，与这些活动相对应的局部大脑皮质组织区域的血流量会增加。脑组织血流、血流容积及耗氧量增加，但是增加的程度及比例不相同，导致相应的脑活动区域的静脉血中的氧和血红蛋白增加，脱氧血红蛋白相对减少。而脱氧血红蛋白缩短T2弛豫时间，在T2加权上成低信号。当其浓度降低时则使T2加权时间延长，在T2加权上呈高信号，使脑功能活动区表现为高信号。BOLD技术就是基于这一原理，活跃的局部脑组织区域血流的增加，使脑组织输送更多的富含氧的血液，从而降低脱氧血红蛋白的浓度，因此增加了T2WI图像上活跃脑组织的信号强度。脱氧血红蛋白有4个不配对的电子，具有顺磁性，可以缩短T2WI弛豫时间。在T2WI图像上，信号强度与脱氧血红蛋白的浓度呈反比关系，脱氧血红蛋白浓度越高，T2WI信号越低。这种血氧水平增加并不是一直持续的，只持续几秒时间，因此通常采用EPI技术扫描获得图像。由于这种靠血氧水平增加导致的信号强度增加很少，一般＜10，再利用相应的软件及后处理技术来清晰地显示出这些活跃的脑活动功能区域。

3 rest fMRI的成像方法和基础

基于fMRI，人们还研究出一种显示静息状态下脑功能的成像方法－rest fMRI［11］。经典的fMRI研究的脑活动的显示是通过脑功能区的有无任务状态时相减而得到。而最近发现，人即使是在清醒的状态［12］，大脑仍有许多的神经元在活动，与之相对应大脑皮层的活动构成了静息态默认的功能网络。这一网络和相应任务诱导的脑区域的激活呈动态平衡状态，病人的异常行为也许就是因为这种动态平衡被打破。例如阿尔兹海默病［13］、幻听以及肝性脑病［14］病人均出现了反常的默认功能网络，提示许多疾病都会有这种现象，而不是某一疾病所特有。

4 磁共振技术在脑功能成像中的运用

4.1 fMRI在脑部皮质区肿瘤中的作用

脑特定功能区肿瘤［15］如恶性肿瘤［16］，外科手术仍是首选，其切除彻底与否和病人的预后有直接关系，所以脑外和神经外科者常常追求最大程度地切除肿瘤，以提高患者的生存质量，但由于术中缺乏有效直观的监控，所以给手术带来了很大的困难。

Schulder等［17］报道了7例主要运动区肿瘤，其中胶质瘤［18，19］4例，脑膜瘤［20，21］3例，在术前1d以对指运动的激发模式进行fMRI检查，通过后处理技术把所有的解剖图像进行融合，然后通过工作站把图像经网络输送到神经外科立体定向导航系统上，较精确地显示脑活动功能区和肿瘤的对应关系。与术中直接体感诱发电位（somatosensory evoked potentials，SSEPS）相比，误差缩小到了2.2mm，切除肿瘤更彻底，并且没有出现异常、持久的神经功能丧失。Alexandre等［22］报道了17例皮质运动区肿瘤的激活形式及分类。临床上fMRI显示脑功能激活区移位的病例，其运动功能会相应减弱，如果移位只有占位效应［23］而没有累及中央前回，则只有手、足的灵活性降低，而握力不变。因此，fMRI能够精确地对脑的具体部位进行定位，为临床上治疗脑部肿瘤提供了有力的保障。

4.2 fMRI在广泛性焦虑症中的作用

广泛性焦虑症［24，25］（generalized anxiety disorder，GAD）是目前发病率较高的身心疾病之一，我国的发病率约为4%，Wittchen等报道美国人口中GAD的患病率为5% 。GAD以长期、广泛、不能自控的焦虑为特点，是症状持续6个月以上的慢性疾病［26－28］，对人类的健康构成了严重的威胁。

ACC和Am是与GAD病人联系较紧密的脑功能区。Kim等［29，30］研究显示ACC与Am存在着一定的反比关系。Nitschke等［31］对14例GAD病人的治疗前后进行了BOLD－fMRI对比，结果发现：治疗前对GAD病人进行中性或负性情绪刺激时，Am的激活水平明显升高，而治疗后Am的激活水平明显降低；ACC在一定范围内随着文拉法辛［32］活性的增强而逐渐增强，而病人的焦虑程度随着文拉法辛活性的增强而减弱。其结果说明Am的活性降低或ACC的活性增强可以反映GAD病人的治疗有效。BOLD－fMRI能够观察到GAD病人皮质下脑活动区在不同刺激阶段的变化。通过检测感兴趣的脑区激活，分析各神经系统、神经传导和神经同路之间的相互联系，BOLD－fMRI在对焦虑症患者病变区的定位、动态监视以及抗焦虑药物［33］的治疗和预后方面起着重要的指导作用。

5 脑功能成像技术的应用前景

fMRI是快速发展的一个全新领域，有着良好的发展前景。fMRI图像的空间分辨率和时间分辨率相对较高，无电离辐射，无创，经济，并且可以直接显示脑功能激活区的部位、大小和范围，进行精确的定位。但fMRI仍然有着自身的缺点，如成像时间仍较长，植入金属假体的病人不能进行MRI检查等。

目前，动态、实时的成像MRI系统已研制成功，最近成功安装的8TMRI系统，可以清晰显示直径240tzm的小血管，为脑皮层相应活动的定位提供了更好的开拓前景，为fMRI脑功能向更深层次的发展打开了方便之门。

fMRI可以从影像学上证实传统的视觉中枢、听觉中枢及运动中枢存在的具体区域，可以为神经外科手术的术前评估、预后等提供影像学证据，可以通过功能成像发现许多精神疾病［34，35］，如抑郁症、精神分裂症等的影像学异常，将为这些精神疾病的诊断、治疗及预后提供很大的帮助，还可以为中医针灸、疼痛治疗等提供有力的影像学证据。

综上所述，fMRI已广泛应用于基础研究和临床，并取得了相当大的成就。它将随着科技的进步和生产力的提高而不断得到发展和完善，在未来的医学影像和人类疾病的诊断中发挥越来越重要的作用。

［1］Cooper AD，Campeau NG，Meissner I.Susceptibility－weighted imaging in familial cerebral cavernous malformations［J］.Neurology，2008，71（5）：382－382.

［2］Wu QY.Modern digital medical core equipment and key technology［M］.Beijing：China Medical Pharmaceutical Science and Technology Publishing House，2008.

［3］Ogawa S，Lee TM，Kay AR，et al.Brain magnetic resonance imaging with contrast dependent on blood oxygenation［J］.Proc Natl Acad Sci USA，1990，87（24）：9868－9872.

［4］van As N，Charles－Edwards E，Jackson A，et al.Correlation of diffusion－weighted MRI with whole mount radical prostatectomy specimens［J］.Br J Radiol，2008，81（966）：456－462.

［5］Kim JK，Jang YJ，Cho G.Multidisciplinary functional MR imaging for prostate cancer［J］.Korean J Radiol，2009，10（6）：535－551.

［6］Wong ET，Tishler R，Barron L，et al.Immunochemotherapy with rituximab and temozolomide for central nervous system lymphomas［J］.Cancer，2004，101（1）：139－145.

［7］Schlosser T，Konorza T，Hunold P，et al.Noninvasive visualization of coronary artery bypass grafts using 16－detector row computed tomography［J］.J Am Coll Cardiol，2004，44（6）：1224－1229.

［8］Martin CJ.A review of radiology staff doses and dose monitoring requirements［J］.Radiat Prot Dosimetry，2009，136（3）：140－157.

［9］Djamali A，Sadowski EA，Muehrer RJ，et al.BOLD－MRI assessment of intrarenal oxygenation and oxidative stress in patients with chronic kidney allograft dysfunction［J］.Am J Physiol Renal Physiol，2007，292（2）：F513－F522.

［10］Simon－Zoula SC，Hofmann L，Giger A，et al.Non－invasive monitoring of renal oxygenation using BOLD－MRI：a reproducibility study［J］.NMR Biomed，2006，19（1）：84－89.

［11］Liu Y，Wang K，Yu C，et al.Regional homogeneity，functional connectivity and imaging markers of Alzheimer＇s disease：a review of resting－state fMRI studies［J］.Neuropsychologia，2008，46（6）：1648－1656.

［12］Whalley HC，Simonotto E，Moorhead W，et al.Functional imaging as a predictor of schizophrenia［J］.Biol psychiatry，2006，60（5）：454－462.

［13］Anekonda TS，Quinn JF，Harris C，et al.L－type voltage－gated calcium channel blockade with isradipine as a therapeutic strategy for Alzheimer＇s disease［J］.Neurobiol Dis，2011，41（1）：62－70.

［14］Hãussinger D，Schliess F.Pathogenetic mechanisms of hepatic［J］.Gut，2008，57（8）：1156－1165.

［15］Puduvalli VK，Giglio P，Groves MD，et al.Phase II trial of irinotecan and thalidomide in adults with recurrent glioblastoma multiforme［J］.Neuro Oncol，2008，10（2）：216－222.

［16］Sheng KC，Pietersz GA，Wright MD，et al.Dendritic cells：activation and maturation－applications for cancer immunotherapy［J］.Curr Med Chem，2005，12（15）：1783－1800.

［17］Carpentier AC，Constable RT，Schlosser MJ，et al.Patterns of functional magnetic resonance imaging activation in association with structural lesions in the rolandic region：a classification system［J］.J Neurosurg，2001，94（6）：946－954.

［18］Fisher PG，Buffler PA.Malignant gliomas in 2005：where to GO from here？［J］.JAMA，2005，293（5）：615－617.

［19］Tunici P，Bulte JW，Bruzzone MG，et al.Brain engraftment and therapeutic potential of stem／progenitor cells derived from mouse skin［J］.J Gene Med，2006，8（4）：506－513.

［20］Sioka C，Kyritsis AP.Chemotherapy，hormonal therapy，and immunotherapy for recurrent meningiomas［J］.J Neurooncol，2009，92（1）：1－6.

［21］Park KJ.Kang SH，Chae YS，et a1.Influence of interleukin－6 on the development of peritumoral brain edema in meningiomas［J］.J Ncurosurg，2010，112（1）：73－80.

［22］Schulder M，Maldjian JA，Liu WC，et al.Functional imageguided surgery of intracranial tumors located in or near the sensorimotor cortex［J］.J Neurosurg，1998，89（3）：412－418.

［23］Chen PR，Amin－Hanjani S，Albuquerque FC，et al.Outcome of oculomotor nerve palsy from posterior communicating artery aneurysms：comparison of clipping and coiling［J］.Neurosurgery，2006，58（6）：1040－1046.

［24］Ladouceur CD，Dahl RE，Birmaher B，et al.Increased errorrelated negativity（ERN）in childhood anxiety disorders：ERP and source localization［J］.J Child Psychol Psychiatry，2006，47（10）：1073－1082.

［25］Shucard JL，McCabe DC，Szymanski H.An event－related potential study of attention deficits in posttraumatic stress disorder during auditory and visual Go／NoGo continuous performance tasks［J］.Biol Psychol，2008，79（2）：223－233.

［26］Wang L，Yang G，Jiemin M，et al.Evaluation of the quality of cause of death statistics in rural China using verbal autopsies［J］.J Epidemiol Commun Health，2007，61（6）：519－526.

［27］Rao C，Yang G，Hu J，et al.Validation of cause－of－death statistics in urban China［J］.Int J Epidemiol，2007，36（3）：642－651.

［28］Cohen D，Stolk RP，Grobbee DE，et al.Hyperglycemia and diabetes in patients with schizophrenia or schizoaffective disorders［J］.Diabetes Care，2006，29（4）：786－791.

［29］Kim H，Somerville LH，Johnstone T，et al.Inverse amygdala and medial prefrontal cortex responses to surprised faces［J］.Neuroreport，2003，14（18）：2317－2322.

［30］Kim H，Somerville LH，Johnstone T，et al.Contextual modulation of amygdala responsivity to surprised faces［J］.J Cogn Neurosci，2004，16（10）：1730－1745.

［31］Morselli－Labate AM，Pezzilli R.Usefulness of serum IgG4in the diagnosis and follow up of autoimmune pancreatitis：a systematic literature review and meta－analysis ［J］.J Gastroenterol Hepatol，2009，24（1）：15－36.

［32］Septien－Velez L，Pitrosky B，Padmanabhan SK，et al.A randomized， double－blind， placebo－controlled trial of desvenlafaxine succinate in the treatment of major depressive disorder［J］.Int Clin Psychopharmacol，2007，22（6）：338－347.

［33］Sachs B，Riegel S，Seebeck J，et al.Fluoroquinolone－associated anaphylaxis in spontaneous adverse drug reaction reports in Germany：differences in reporting rates between individual fluoroquinolones and occurrence after first－ever use［J］.Drug saf，2006，29（11）：1087－1100.

［34］Razali MS，Yahya H.Compliance with treatment in schizophrenia：a drug intervention program in a developing country［J］.Acta Psychiatrica Scandinavica，1995，91（5）：331－335.

［35］Prudic J，Peyser S，Sackeim H A.Subjective memory complaints：a review of patient self－assessment of memory after electroconvulsive therapy［J］.ECT，2000，16（2）：121－132.