盐酸左布诺洛尔的合成工艺改进*

陈登辉，饶志威，左文果，钟大猷，李宗桃

(1.武汉大学药学院组合生物合成与新药发现教育部重点实验室，湖北武汉 430071;2.南华大学药物药理研究所，湖南 衡阳 422101)

左旋盐酸左布诺洛尔{(-)-5-［3-(叔丁胺基)-2-羟基丙基］-α-萘满酮［(-)-1·HCl］}商品名为贝他根，作为非选择性β-肾上腺受体阻滞剂，对β1和β2受体均有阻断作用，且无明显局麻作用及内在拟交感作用。其降眼压机制主要是减少房水生成，尤其对开角型青光眼具有良好的疗效，已被美国 FDA列为治疗青光眼的首选药物［1～2］。

(-)-1·HCl作为一种手性药物，其合成研究文献［3～5］报道较多，但由于在手性拆分时有68%的右旋盐酸左布诺洛尔［(+)-1·HCl］没有药用价值被丢弃，且(+)-1·HCl难以直接转化成有药用价值的(-)-1·HCl，导致产品收率不高，使原料5-羟基-α-萘满酮(2)利用率极低。例如，文献［5］方法中(-)-1·HCl拆分率为 32.7%，总产率仅25.6%，无药理活性的(+)-1难以直接转化为(-)-1，使产品的总收率很低，导致价格昂贵的原料2利用率不高。因此，对(±)-1·HCl拆分工艺中丢弃的大部分废料变成有药用价值的(-)-1·HCl的研究具有重要的实用意义。

本文在本课题组研究［5］的基础上，对其合成工艺进行改进:以回收的拆分废料［主要成分为(+)-1］为原料，经 NaOH碱化和48%HBr酸解得2。以2为起始原料，在室温下与环氧氯丙烷反应成醚得中间体 5-(2，3-环氧丙氧基)-α-萘满酮(3);3与叔丁胺氨化得消旋体左布诺洛尔［(±)-1］;再盐酸化使(±)-1形成(±)-1·HCl;(±)-1·HCl用右旋酒石酸拆分得到(-)-1;最后经碱化、成盐制得(-)-1·HCl(Scheme 1)，其结构经1H NMR和IR确证。

本文还对2的回收工艺用L9(33)正交表进行优化，在最佳反应条件下［反应温度90℃，反应时间为2.5 h，HBr酸强度为48%］，2的回收率90%(以萘满酮计)，总收率从文献［5］方法的25.6%提高至 80.6%。

改进方法未见文献报道。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

XT-4型显微熔点仪(温度未校正);Brucker 400型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标);Thermo Nicolet NeXUS 470 FT-IR型傅立叶变换红外光谱仪(KBr压片)。

盐酸左布诺洛尔拆分废料［主要成分为(+)-1］，武汉波谷医药有限公司;其余所用试剂和溶剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)2的合成

在反应瓶中加入盐酸左布诺洛尔拆分废料25 g和10%NaOH溶液30 mL，搅拌混匀。用三氯甲烷(3×50 mL)萃取，合并萃取液，浓缩至干得橘黄色油状物。加入48%HBr 30 mL，于90℃酸解2.5 h。冷却至室温，用10%NaOH溶液调至pH 12;加水15 mL，用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，水相用10%HCl中和至中性后用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并有机相，依次用水(2×100 mL)、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干得黄白色粗品12.53 g。

在反应瓶中加入粗品和95%乙醇60 mL，于30℃搅拌使其溶解;加入活性炭2.0 g，于80℃(回流)反应30 min。趁热过滤，滤液浓缩至干得类白色晶体，用95%乙醇重结晶两次得白色针状晶体2 11.3 g，m.p.210 ℃ ～212 ℃(210.0 ℃ ～211.5 ℃［6］)。

(2)5-(2，3-环氧丙氧基)-α-萘满酮(3)的合成

在圆底烧瓶中加入 2 10 g(61.7 mmol)，NaOH 3 g(75 mmol)和水13 mL，搅拌下加入95%乙醇100 mL，于20℃搅拌使其溶解;于25℃以下缓慢滴加环氧氯丙烷34.37 g(375.2 mmol)，滴毕，反应24 h(TLC检测)。过滤，滤液脱色，减压浓缩，残余物加适量乙酸乙酯溶解，水洗后用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂得橘黄色油状物3(粗品，无须分离直接用于下一步反应){3经硅胶柱色谱［洗脱剂:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=7∶3］纯化得分析样品。1H NMR(CDCl3)δ:7.66(d，J=7.1 Hz，1H，ArH)，7.25(t，J=12.4 Hz，1H，ArH)，7.01(d，J=8.0 Hz，1H，ArH)，3.96 ～ 4.32(m，2H，ArOCH2)，3.39(s，1H，CH)，2.94(d，J=4.4 Hz，2H，CH2)，2.93 ～2.79(m，2H，CH2)，2.63(t，J=11.5 Hz，2H，CH2)，2.12(d，J=4.4 Hz，2H，CH2)}。

(3)(±)-1·HCl的合成

在粗品3中加入无水乙醇70 mL，搅拌均匀;加入叔丁胺21 g(280 mmol)，回流反应30 min。减压蒸除溶剂得橘黄色黏稠液体(±)-1 18.2 g，用无水乙醇75 mL溶解。冷却至10℃以下，通入干燥的氯化氢气体(由浓硫酸滴入NaCl中产生，经浓硫酸干燥)直至有大量白色固体生成。过滤，滤饼干燥得白色固体(±)-1·HCl 16.2 g，收率83.68%［用95%乙醇重结晶得分析样品(±)-1·HCl，m.p.222 ℃ ～224 ℃ (223 ℃ ～225℃［7］);IR ν:3 370(O - H)，2 988(N - H)，2 801(C -H)，1 672(C=O)，1 589，1 472，1 381(Ar-H)，1 268(C -N)cm-1。

(4)(-)-1·HCl的合成

在圆底烧瓶中依次加入粗品(±)-1·HCl 16.20 g(51.6 mmol)，氯仿 50 mL 和 1.25 mol·L-1NaOH溶液50 mL，搅拌下于25℃反应2 h。分液，水层用氯仿萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂得橘黄色黏稠液体。加入95%乙醇 32 mL和右旋酒石酸 6.40 g(42.8 mmol)，回流反应30 min。冷却结晶，过滤，滤饼干燥得白色晶体(-)-1粗品13.26 g，用1%右旋酒石酸/乙醇溶液重结晶3次得白色晶体(-)-1 9.33 g，m.p.122 ℃ ～124 ℃，［α］20D-1.92°［125℃ ～135 ℃， - (1.93 ± 0.1)°［7］］;IR ν:3 465(O-H)，3 357(N-H)，2 851(C-H)，1 737(C=O)，1 681(C=O)，1 598～1 468(Ar-H)，1 272(C -N)cm-1。

在圆底烧瓶中加入(-)-1 9.33 g(22.57 mmol)，1.25 mol·L-1NaOH 溶液 45 mL 和氯仿45 mL，搅拌下于25℃反应2 h。分液，水层用氯仿(2×30 mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂得橘黄色黏稠液体。加入95%乙醇40 mL，在浓硫酸干燥条件下通入氯化氢气体，在10℃下成盐得(-)-1·HCl粗品，用95%乙醇重结晶两次得白色晶体(-)-1·HCl 2.65 g，拆分率 32.7%(以消旋体计)，总收率25.6%，m.p.208 ℃ ～210 ℃，［α］20D- 19.8°［209 ℃ ～210 ℃，-(19.6 ±0.7)°［7］］;1H NMR δ:9.20(s，1H，HCl)，8.68(s，1H，NH)，7.49(d，J=7.7 Hz，1H，ArH)，7.33(t，J=15.8 Hz，1H，ArH)，7.24(d，J=8.0 Hz，1H，ArH)，5.96(s，1H，OH)，4.31(s，1H，CH)，4.08 ～4.06(m，2H，ArOCH2)，3.17 ～ 2.97(m，2H，CH2)，2.89(m，2H，CH2)，2.59(m，2H，CH2)，2.06(m，2H，CH2)，1.33(s，9H，CH3)。

2 结果与讨论

2.1 工艺优化

盐酸左布诺洛尔的酸解工艺是提高产品收率的最重要反应步骤，为此，本文以反应温度(A)，反应时间(B)和HBr酸强度(C)为因素，采用L9(33)正交表进行试验，考察各因素对合成2的影响，结果见表1。由表1可知，各因素对酸解收率影响顺序为:C＞A＞B，其中HBr酸的强度影响最为显著。优化工艺条件为A2B2C3，即:反应温度90℃，反应时间为2.5 h，HBr酸强度为48%。在最佳反应条件下酸解，收率达90.0%。

表1 合成2的正交试验设计与结果*Table 1 Design and result of orthogonal experiment for synthesizing 2

3 结论

在目标产物的手性拆分时，由于手性的拆分效率很低，无药理活性的(+)-1难以直接转化为(-)-1，致使产品的总收率较低，导致2的利用率不高，同时增加废液回收成本。

本文用回收拆分废料转变成价格昂贵原料2，回收率达 90%，使(-)-1·HCl的收率从25.6%［5］提高至 80.6%，大大地降低了反应成本，且反应条件温和、后处理操作简单、易于放大，具有良好的工业前景。

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