(2R，4S)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的合成*

刘 兵，杲 婷，张伟萍，史海健

(南京工业大学化学化工学院，江苏南京 210009)

阿加曲班【(2R，4R)-4-甲基-1-{N2-［(R，S)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-8-喹啉磺酰基］-2-精氨酰基}-2-哌啶羧酸(Ⅰ，Chart 1)】是一种选择性的直接凝血酶抑制剂，并具有调节内皮细胞的功能、抑制血管收缩、下调各种导致炎症和血栓的细胞因子［1～3］，可用于缺血性脑梗死急性期病人的抗凝治疗等。

Ⅰ由L-精氨酸衍生化而成，包含精氨酸(A)，哌啶B)，喹啉(C)的三脚架结构。其中的结构片段哌啶环衍生物的合成研究非常重要［5，6］，尤其是羧基和甲基构型的构建对合成Ⅰ至关重要。目前，对单一构型的4-甲基-2-哌啶甲酸的合成主要集中在活性较强的两个中间体(4a和4b)及其衍生物的研究，并已成为国内外学者研究的重点和热点［7，8］。

本文以具有重要活性的Ⅰ的中间体(2R，4S)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯(4a)为目标分子，设计了一条简短、易行的合成路线:首次以S-(-)-α-苯乙胺(1)为原料，3Å分子筛为除水剂，采用一锅法合成了 1-(1-苄基)-6-乙氧羰基-4-甲基-3，4-二氢哌啶(3)，收率58.7%。以10%Pd/C为催化剂，对3进行催化氢化脱苄合成了4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯(4，Scheme 1)，收率96%;4通过减压分馏得 4a，含量 95%，d/e为 90%，其结构经1H NMR，IR和MS确证。

Scheme 1

Chart 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

X-4型显微熔点仪(温度未校正);Bruker MD 300(或500)MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);Nicolet AVATAR-360型红外光谱仪(KBr压片);双聚焦 VG-ZAB-MS型质谱仪(70 eV)。

所用试剂均为分析纯，其中二氯甲烷用前经干燥除水。

1.2 合成

(1)3的合成

在三口烧瓶中加入乙醛酸乙酯6.6 g(63.6 mmol)和甲苯7.6 mL，搅拌下回流反应30 min。加入经活化的3Å分子筛14.8 g和二氯甲烷100 mL，于 0 ℃滴加 1 7.9 g(63.6 mmol)，滴毕，于 0℃反应1 h(TLC监测)。加入异戊二烯8.8 g(127.2 mmol)，于 -78℃ 依次滴加三氟醋酸(TEA)7.3 g(63.6 mmol)和三氟化硼乙醚 9.2 g(63.6 mmol)，滴毕，于-78℃反应3 h。用饱和碳酸氢钠溶液调至 pH 7～8，用二氯甲烷(3×50 mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂后经快速硅胶柱层析［洗脱剂:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=60∶1］纯化得白色固体 3 10.2 g，收率 58.7%，m.p.40℃ ～41℃，［α］- 2.6°(c1.0，CHCl3);1H NMR δ:7.18 ～ 7.35(m，5H)，5.25(brs，1H)，4.16(q，J=7.1 Hz，2H)，4.04(dd，J=6.5 Hz，2.2 Hz，1H)，3.96(q，J=6.7 Hz，1H)，3.16 ～3.12(m，1H)，2.93(d，J=16.5 Hz，1H)，2.56 ～ 2.52(m，1H)，2.32(d，J=16.9 Hz，1H)，1.66(s，3H，CH3)，1.34(d，J=6.7 Hz，3H，CH3)，1.26(t，J=7.1 Hz，3H，CH3);IR ν:3 058，3 026(=CH)，2 971，2 927，1 732(C=O)，1 485，1 460(C=C)，1 373(C -H)，1 184，1 155(C -N)，1 043，1 030，752，697 cm-1;MSm/z:274{［M+H］+，100%}。

(2)4的合成

在圆底瓶中加入3 50 mg(0.18 mmol)和乙酸乙酯10 mL，搅拌使其溶解;加入10%Pd/C 10 mg，于室温/101.4 kPa条件下加氢反应10 h。硅藻土助滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，合并滤液与洗液，减压除去溶剂得无色油状液体4 29 mg，收率96%，1H NMR验证4为trans/cis(13/87)的混合物。将其减压分馏(柱长40 cm，外温115℃)，收集馏份1［(83℃ ～85℃)/0.933 kPa］和馏份2［(92 ℃ ～93 ℃)/0.933 kPa］，经1H NMR 验证，馏份1中trans/cis=35/65，馏份2中trans/cis=5/95，即馏份2以4a为主。4a:［α］+14.0°(c5，EtOH);1H NMR δ:4.16(q，2H)，3.29 ～3.27(m，1H)，3.15 ～ 3.14(m，1H)，2.62 ～2.60(m，1H)，1.98 ～ 1.96(m，1H)，1.87(s，1H)，1.49 ～1.62(m，2H)，1.27(t，3H)，1.11 ～1.05(m，2H)，0.95(d，J=6.6 Hz，3H);IR ν:2 959，2 927(C -H)，2 846，1 735(C=O)，1 456，1 380(变形 C -H)，1 267，1 181(酯基C -O)，1 127(C -N)，1 098，1 024，793 cm-1;MSm/z172{［M+H］+，100%}。

2 结果与讨论

2.1 合成

采用两种方法合成3。按文献［9，10］方法分步由1合成2，再合成3;采用本文设计的一锅法直接由1合成3。两种方法的实验结果见表1。由表1可见，一锅法缩短了反应时间(由35 h缩短至3 h)，提高了收率(由44%提高至58.7%)，但反应温度则由室温降至-78℃。

表1 两种方法的结果对比Table 1 Comparison of result of two methods

在合成4时，采用催化氢化反应，反应的立体化学为顺式加氢，所以主要得到顺式产物。通过1H NMR和IR分析可以看出，粗品4中，trans/cis=13/87。由于两个异构体的极性差异不大，经多次条件实验和工艺优化，选用了减压分馏的方法，可得到trans/cis=5/95(1H NMR分析)，其［α］+14.0°(c=5，EtOH)，而文献［16］值则为 +11.5°，由此可见分馏所得的的比旋光度较高，说明其中4a含量居多。当Ⅰ中4-甲基-2-哌啶甲酸的构型为(2R，4S)时，活性较高，其凝血酶抑制指数为 0.24 μM［11］，仅次于 4b 的凝血酶抑制指数(0.019 μM)。

3 结论

(1)以S-(-)-α-苯乙胺为原料，3Å 分子筛为除水剂，一锅法合成了 1-(1-苄基)-6-乙氧羰基-4-甲基-3，4-二氢哌啶(3)，简化了实验操作，收率由文献的44%提高至58.7%。

(2)以10%Pd-C为催化剂(用量为底物的20%)，由 3 一步合成了 4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯(4)，trans/cis=13/87，收率96%。

(3)通过减压分馏的方法成功分离出了cis-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯，含量 95%;另外，经旋光度比较，其中主要异构体为(2R，4S)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯。

该合成路线简短、经济、收率高。该方法易于放大生产。

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