新型萘酰亚胺衍生物的合成*

陈俭辉，刘程彬，王 斓，桂建舟，杨 鹏

(1.辽宁石油化工大学化学与材料科学学院，辽宁抚顺 113001;2.沈阳药科大学制药工程学院，辽宁 沈阳 110016)

萘酰亚胺是以DNA和拓扑异构酶Ⅱ为作用靶点的一类抗肿瘤先导化合物，近年来倍受关注［1］。其母体可以选择性地嵌入到核酸G-C碱基对中，通过直接损伤DNA或抑制DNA合成，干预肿瘤细胞的周期调控机制，诱导肿瘤细胞凋亡，从而实现抗肿瘤的作用［2～5］。另外，萘酰亚胺也是优良的荧光团，近年来广泛用于离子探针、光盘存取介质等光学材料领域［6］。

噻唑橙是一类用于核酸检测的短波长菁染料，在生物医学领域得到了广泛应用，如用于DNA测序和生物大分子标记等［6］。该类染料本身并无荧光发射性能，与DNA/RNA等靶点结合后，荧光显著增强，其激发波长在可见光区域，可在不损伤核酸的情况下进行检测。然而这类菁染料对核酸的识别和检测并没有碱基选择性。

本文在前期［7～10］研究工作的基础上，尝试将萘酰亚胺和噻唑橙两种母体通过共价键连接为一体，期待利用其各自的优点，构建对核酸碱基具有选择性识别与检测功能的生物染料(4 Chart 1)。但实验结果却显示，在痕量水的存在下，N-(N'，N'-二甲基氨基乙基)-4-硝基-1，8-萘酰亚胺(1)与2，3-二甲基苯并噻唑碘化盐(2)通过1的4-位氧原子与2的2-位碳原子相连，合成了另一个新型的萘酰亚胺衍生物——N-(N'，N'-二甲基氨基乙基)-4-［2-(2，3-二氢-2，3-二甲基苯并噻唑)氧基］-1，8-萘 酰 亚 (3，Scheme 1)，其 结 构 经1H NMR，13C NMR和ESI-MS表征。并对反应机理进行了初步研究。3的光学性能和生物活性在探索中。

Scheme 1

Chart 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

ZF-7型紫外分析仪;Bruker 600 MHz型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标);Thermo LCQ FLEET型质谱仪。

1［10］和 2［8］按文献方法合成;其余所用试剂和溶剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)3的合成

将1 76 mg(0.24 mmol)溶于混合溶剂［氯仿(3 mL)+甲醇(5 mL)］中，搅拌下依次加入2 157 mg(0.54 mmol)和三乙胺0.15 mL，于室温反应至终点(TLC监测)。减压蒸除溶剂，残余物依次用饱和食盐水(2×10 mL)和蒸馏水(2×10 mL)洗涤，经硅胶柱层析［洗脱剂:V(氯仿)∶V(甲醇)=9∶1］纯化得淡黄色固体3 22 mg，收率 20%;1H NMR δ:1.74(s，3H)，2.22(s，6H)，2.52(t，J=6.0 Hz，2H)，3.09(s，3H)，4.15(t，J=6.0 Hz，2H)，7.15(d，J=12.0 Hz，1H)，7.37(dd，J=6.0 Hz，1H)，7.49(dd，J=6.0 Hz，1H)，7.55(d，J=6.0 Hz，1H)，7.72(d，J=6.0 Hz，1H)，7.92(dd，J=6.0 Hz，1H)，8.40(d，J=6.0 Hz，1H)，8.54(d，J=12.0 Hz，1H)，8.58(d，J=6.0 Hz，1H);13C NMR δ:21.00，22.50，36.00，38.15，46.00，57.05，122.10，123.50，128.50，128.70，130.15，130.25，130.35，130.85，130.95，131.05，131.10，131.85，132.65，132.95，139.00，144.00，163.35，163.50，169.60;ESI-MS:Anal.calcd for C25H25N3O3S:447.16{［M+H］+}，found 448.15。

2 结果与讨论

实验中我们曾以未酰胺化的4-硝基-1，8-萘酐直接与2反应，再经酰胺化制备目标产物，但收率很低。在1与2的反应中，分别以DMF，甲醇，乙醇为溶剂，N，N-二异丙基乙胺(DIEA)为缚酸剂，但反应均过于剧烈，致使生成的产物复杂，不易纯化。以甲醇为反应溶剂，三乙胺为缚酸剂，反应则较为温和，收率也较高，产物经1H NMR，13C NMR和ESI-MS分析，其结构为3，并非4。

为此，我们首先推测该结果是由于溶剂中较高含量的水所致，因此对反应溶剂和试剂进行进行预处理(将甲醇、乙醇经镁条和碘除水，将TEA和DIEA经KOH蒸馏除水)，反应过程密封、避光等方式进行反应，但实验结果却显示，合成的化合物仍然是3，而不是4。因此，我们推测该结果是反应体系中痕量水的存在所致。水是弱电解质，在碱性条件下，更加容易电离出OH-参与反应。根据文献［11］，我们推测了两种可能的反应机理:一是水中的OH-首先进攻1的4-位C原子，使硝基离去，这一过渡态再与2的2-位C原子反应(Scheme 2)。二是水中的OH-首先进攻2的2-C原子，再与1的4-位C原子反应(Scheme 3)。由于未能分离得到这两个过渡态结构，该反应可能是在水参与下原位反应进行的，与文献［12］报道的过程类似。当然，这两种过程可能是并存的，但就本实验中的两个中间体而言，Scheme 3机理的可能性更大。

Scheme 2

Scheme 3

［1］朱虹，丁健.萘酰亚胺类化合物作为抗肿瘤药物的研发现状［J］.中国新药杂志，2007，16:742 -747.

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