合成宾达利的新方法＊

杜彩彦，黄伟彬，刘宏伟，廖道华，冀亚飞

(华东理工大学药学院，上海 200237)

宾达利［1，Bindarit，化学名:2-(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基-2-甲基丙酸］于 2010 年 6 月进入Ⅲ期临床研究。是由意大利Angelini制药公司研制的一种选择性抑制慢性炎症反应的药物，已经历了15年以上的研究历程。在药理上，1作为新型单核细胞趋化蛋白MCP-1抑制剂，可以调节MCP-1基因的表达，抑制和减少 MCP-1的合成，从而减轻肾脏局部慢性炎症的反应［1，2］。此外，1还可以抑制激素 IL-6 的分泌［1，2］。因此作为一种多疗效药物，1有着广阔的应用前景［3］。

1 的唯一文献［4］合成路线是以 3-溴-1H-吲唑为起始原料，先与溴苄进行亚氨基的苄基化反应，再经异丙基溴化镁进行格氏试剂交换反应后再与纯粹的甲醛发生格氏反应在3-位引入羟亚甲基官能团。之后该位羟基氯代，再与2-羟基异丁酸乙酯进行成醚反应，继而进行水解，最终获得1。该路线主要存在的问题是:(1)在3-位将溴转化为羟亚甲基的过程中，收率仅34.1%，导致总收率低至 13.2%;(2)原料 3-溴-1H-吲唑并不由吲唑直接溴化而得，其合成复杂，收率低，不易得到［5］;(3)敏感格氏试剂的使用与纯净气态甲醛的需求，极不利于规模化制备。

本文设计一条新的合成路线。以邻氨基苯乙酮(2)为原料，经过连续的重氮化-还原-缩合反应序列制得 3-甲基-1H-吲唑(3)［6，7］;3 经 (Boc)2O保护亚氨基［8］后以 NBS 进行甲基溴代反应［8］制得 1-叔丁氧羰基-3-溴甲基-1H-吲唑(5);5 与 2-羟基异丁酸乙酯缩合得醚2-(1-叔丁氧羰基-1H-吲唑-3-基)甲氧基-2-甲基丙酸乙酯(6);6 经HCl/乙酸乙酯溶液脱Boc保护制得关键中间体7;在叔丁醇钾存在下，7与溴苄缩合并水解合成了MCP-1抑制剂宾达利，总收率37.3%，其结构经1H NMR，13C NMR和MS确证。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

XT4A型显微熔点仪(温度未校正);Bruker AVANCE 400型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);LC/TOP MS型和QSTAR Pulsar I LC/TOF MS型质谱仪。

所用试剂均为化学纯或分析纯;无水反应所用溶剂均经4 Å分子筛脱水处理。

1.2 合成

(1)3 的合成［6］

在反应瓶中加入 2 4.05 g(30.0 mmol)和50% 硫酸60 mL，冰浴降温至5℃以下，搅拌下缓慢滴加亚硝酸钠2.50 g(36.2 mmol)的水(10 mL)溶液(约30 min)，于0℃ ～5℃反应1 h;加入SnCl2·2H2O 20.32 g(90.0 mmol)，于0 ℃ ～5 ℃反应1 h。加水50 mL，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥得白色固体3 3.56 g，收率89.9%，m.p.112 ℃ ～113 ℃ (90.9%，m.p.113 ℃［6］);1H NMR δ:7.71(d，J=8.2 Hz，1H，ArH)，7.46(t，J=8.2 Hz，1H，ArH)，7.41(d，J=8.2 Hz，1H，ArH)，7.18(t，J=8.2 Hz，1H，ArH)，2.63(s，3H，CH3);EI-MSm/z(%):132(M+，100)，104(9)。

(2)1-叔丁氧羰基-3-甲基-1H-吲唑(4)的合成［8］

在反应瓶中依次加入乙腈20 mL，3 2.64 g(20.0 mmol)，三乙胺8.10 g(40.0 mmol)和4-二甲胺基吡啶(DMAP)1.22 g(10.0 mmol)，搅拌下于室温反应2 h。减压蒸除溶剂，残余物加入二氯甲烷 50 mL 和水 50 mL，用 1.0 mol·L-1盐酸调至pH 2。分液，有机相用水(2×25 mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂得黄色油状液体4 4.51 g，收率 97.1%(96.5%［8］);1H NMR δ:8.13(d，J=8.2 Hz，1H，ArH)，7.67(d，J=8.2 Hz，1H，ArH)，7.54(t，J=8.2 Hz，1H，ArH)，7.33(t，J=8.2 Hz，1H，ArH)，2.62(s，3H，CH3)，1.75(s，9H，CH3);EI-MSm/z(%):232(M+，3)，132(100)。

(3)5 的合成［8］

在反应瓶中依次加入四氯化碳25 mL，4 3.48 g(15.0 mmol)和过氧化苯甲酰 0.36 g(1.5 mmol)，搅拌下缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺(NBS)1.75 g(10.0 mmol)，于 80 ℃反应 2 h;加入 NBS 1.05 g(6.0 mmol)，反应 3 h。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩后经硅胶柱层析［洗脱剂:A=V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶10］纯化得白色固体5 3.03 g，收率64.9%，m.p.83 ℃ ～84 ℃(60.9%，m.p.84 ℃［8］);1H NMR δ:8.16(d，J=8.2 Hz，1H，ArH)，7.88(d，J=8.2 Hz，1H，ArH)，7.58(t，J=8.2 Hz，1H，ArH)，7.40(t，J=8.2 Hz，1H，ArH)，4.82(s，2H，CH2)，1.75(s，9H，CH3);EI-MSm/z(%):312(M+，2)，310(M+，2)，212(7)，210(7)，131(100)。

(4)6的合成

氮气保护下，在反应瓶中加入THF 25 mL，2-羟基异丁酸乙酯1.07 g(8.1 mmol)和氯化锂0.18 g(4.1 mmol)，搅拌使其完全溶解;加入60%氢化钠溶液 0.33 g(8.3 mmol)，反应 1 h;加入 5 1.28 g(4.1 mmol)，反应 6 h。加水 25 mL，分液，水相用二氯甲烷(2×30 mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=1∶10)纯化得黄色油状液体6 1.13 g，收率 76.4%;1H NMR δ:8.16(d，J=8.0 Hz，1H，ArH)，8.12(d，J=8.0 Hz，1H，ArH)，7.54(t，J=8.0 Hz，1H，ArH)，7.34(t，J=8.0 Hz，1H，ArH)，4.92(s，2H，CH2)，4.28(q，J=7.2 Hz，2H，CH2)，1.74(s，9H，CH3)，1.56(s，6H，CH3)，1.35(t，J=7.2 Hz，3H，CH3);13C NMR δ:174.3，149.3，148.9，140.6，128.9，125.2，123.5，122.2，114.4，84.7，78.1，61.12，61.07，28.2(C3)，24.8(C2)，14.3;ESI-MSm/z:363{［M+H］+}，385{［M+Na］+}，401{［M+K］+};HR-ESI-MSm/z:Calcd for C19H27N2O5{［M+H］+}363.192 0，found 363.192 0。

(5)2-(吲唑-1H-3-基)甲氧基-2-甲基丙酸乙酯(7)的合成

在反应瓶中依次加入1 mol·L-1氯化氢的乙酸乙酯溶液20 mL 和6 0.724 g(2.0 mmol)，搅拌下于室温反应3 h(6反应完全)。加入乙酸乙酯25 mL，冷却至0℃，用7%NaHCO3溶液(30 mL)调节至pH 9，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=1∶5)纯化得黄色油状液体 7 0.50 g，收率 95.4%;1H NMR δ:8.05(d，J=8.0 Hz，1H，ArH)，7.45(d，J=8.0 Hz，1H，ArH)，7.38(t，J=8.0 Hz，1H，ArH)，7.19(t，J=8.0 Hz，1H，ArH)，4.94(s，2H，CH2)，4.26(q，J=7.2 Hz，2H，CH2)，1.59(s，6H，CH3)，1.33(t，J=7.2 Hz，3H，CH3);13C NMR δ:174.8，143.5，141.4，126.8，122.2，121.2，120.7，110.0，78.0，61.2，60.7，24.8(C2)，14.2;EI-MSm/z(%):262(M+，1)，191(5)，176(6)，147(16)，131(100);HR-ESI-MSm/z:Calcd for C14H19N2O3{［M+H］+}263.139 6，found 263.140 0;C14H18N2O3Na{［M+Na］+}285.121 5，found 285.122 1;C14H18N2O3K{［M+K］+}301.095 4，found 301.095 0。

(6)1的合成

在反应瓶中依次加入THF 20 mL和7 0.393 g(1.5 mmol)，搅拌使其完全溶解;依次加入叔丁醇钾0.336 g(3.0 mmol)(反应液瞬间由浅黄色变为红色)，溴苄 0.308 g(1.8 mmol)，于室温反应2 h。减压蒸除溶剂，残余物加入乙醚15 mL，用水(3× 15 mL)萃取，合并水相，用1 mol·L-1盐酸溶液调节至pH 2，用二氯甲烷(2×30 mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂得白色固体 1 0.439 g，收率 90.3%，m.p.133℃ ～134 ℃(m.p.133 ℃ ～134 ℃［4］);1H NMR(DMSO-d6)δ:7.94(d，J=8.2 Hz，1H，ArH)，7.67(d，J=8.2 Hz，1H，ArH)，7.38(t，J=8.2 Hz，1H，ArH)，7.33 ～ 7.22(m，5H，ArH)，7.14(t，J=8.2 Hz，1H，ArH)，5.60(s，2H，CH2)，4.75(s，2H，CH2)，1.44(s，6H，CH3);13C NMR(DMSO-d6)δ:176.4，142.5，140.8，138.0，128.98(C2)，128.0，127.9(C2)，126.9，123.1，121.6，120.8，110.2，77.6，60.1，52.1，25.0(C2);EI-MSm/z(%):324(M+，8)，237(33)，222(21)，131(16)，91(100);HR-ESI-MSm/z:Calcd for C19H19N2O3{［M -H］-}323.139 6，found 323.139 6。

2 结果与讨论

文献［9，10］分别报道了邻羟基苯乙酮与水合肼或盐酸肼合成3的简便方法，但未能有效重复。使用过量水合肼、盐酸肼或过量的邻羟基苯乙酮，提升反应温度，以及使用不同的质子酸如盐酸、乙酸、三氟乙酸为催化剂来探索不同的反应条件的影响，所生成的主要产物经谱学鉴定，均为两个腙类产物8和9(Scheme 2)，而并非3。显然，一旦生成联腙化合物9，则不可能再环合为3。一旦生成腙8，C=N无论是反式还是顺式构型，其空间位阻及C=N双键与苯环共轭的刚性结构，都将阻碍分子内的亲核进攻，即阻止分子内的环合反应。此外，较高的C-O键能也造成羟基的离去趋势较弱，也是这个反应不能成功的原因之一。

接着，我们尝试以邻溴苯乙酮与盐酸肼在三乙胺存在下于DMF溶剂中回流反应，以期得到3，类似地也得到二个腙类化合物(先生成腙10，逐步再生成联腙11)，而此时有少量的3生成。我们认为，肼首先发生成腙反应，而肼进攻与溴相连的碳正中心，继而环合成3的反应是一个次要过程(Scheme 3)。

为了有效制备3，本文选取苯环上预留有氮原子的邻氨基苯乙酮为起始原料，先重氮化，在原位以过量氯化亚锡还原成肼后，其分子内自动关环高收率地制得3，重现性好。后续制备5时，采用分批次加入NBS，较文献［8］中的一次性加入效果好，有利于减少二溴代产物的生成，提高了反应收率。

在5和2-羟基异丁酸乙酯进行成醚反应时，采用类似的单一氢化钠缩合反应体系时［4］，所得产物较为复杂，分离收率只能达到45%。本文尝试在反应体系中添加一定量的氯化锂，最终使6的收率提高到76.4%。由于锂对氧的亲合性较好，经历的醇锂比醇钠稳定性好，避免了可能的副反应。当2-羟基异丁酸乙酯为2当量时，反应效果较佳。

6的脱Boc保护反应如果在通常的浓盐酸中进行时，有较多的3生成，这是同时发生醚键断裂反应。在对比使用氯化氢/二氯甲烷溶液、三氟乙酸/二氯甲烷溶液和氯化氢/乙酸乙酯溶液后发现［11，12］，氯化氢/乙酸乙酯溶液的效果温和，可以避免醚键断裂。

室温下于叔丁醇钾的THF溶液中进行7的苄基化反应时，其酯健也同时水解，直接获得目标产物1，这可能是由于反应体系中存在微量水，促进了酯的水解。这种一锅煮的过程简化了分离，提高了收率。

Scheme 2

Scheme 3

3 结论

本文设计了一条全新的合成宾达利的路线，该路线总收率 (37.3%)远高于文献［4］收率(13.2%)，且均采用易得的通用试剂，反应条件温和，有利于规模化制备。

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