洛铂联合依托泊苷方案治疗小细胞肺癌近期疗效的观察

于清清 王明玉

(济南大学山东省医学科学院医学与生命科学学院山东省肿瘤医院院 山东济南 250117)

洛铂(Lobaplatin，LBP)是由德国ASAT公司创新研发的第三代铂类抗肿瘤药物，其化学名为1，2－二氨基－环丁烷－乳酸合铂，它作用机理与顺铂(pDD)相似，可与DNA链共价结合形成Pt－GG和Pt－AG的链内交叉连接，阻碍DNA的复制和转录，干扰肿瘤细胞的正常细胞周期，致其生长停滞甚至死亡[1，2]。另外，洛铂比PDD有更好的水溶性，抗瘤谱广，且与PDD没有交叉耐药性[3]。虽然国外研究认为LBP单药治疗SCLC的疗效欠佳，如Fiebig等[4]对19例早期化疗后复发SCLC给予 LBP单药化疗，未观察到CR或PR，2例SD，可能与多程化疗后的继发耐药性和累积毒性相关，但国内学者冯光丽等的研究[5]发现，单药LBP治疗34例的RR为38.3% ，其中复治者RR可达25.0%，且国内关于EL方案(即洛铂联合依托泊苷的)治疗SCLC的研究[6]表明，EL方案治疗初治的小细胞肺癌疗效也较好，如杨振刚[6]等关于EL方案治疗广泛期SCLC的研究显示，其有效率为72.4%。本研究选择2011年6月至2013年1月我科采用EL方案治疗的初治SCLC患者56例的近期疗效及不良反应，现将结果报告如下。

资料与方法

1.一般资料:56例初治小细胞肺癌患者均经病理组织学或细胞学确诊。纳入标准包括:全身体质状态评分 PS(WHO ECOG)为0～2;预期生存时间＞3个月;均经CT或PET－CT证实至少有一处可测量的病灶;骨髓储备正常，血常规检查:白细胞＞4.0×109/L，血小板 ＞100 ×109/L，血红蛋白 ＞10.0g/L;心肝肾功能基本正常;无严重合并症且无第二原发肿瘤。临床分期采用国际肺癌研究协会的诊断标准[7]，分为局限期(limited disease，LD)和广泛期(extended disease，ED)，局限期是指病变局限于一侧胸腔或纵隔，但不包括有有明显的上腔静脉压迫、声带麻痹和胸腔积液;广泛期是指有远处转移病灶，即除LD外的其他情况，同时参考2012年的NCCN指南，将恶性胸腔积液、心包积液归为ED。56例小细胞肺癌的患者基本临床特征如下，男性:35例，女性:21例;年龄:40～73岁，中位年龄:64岁;局限期:20例，广泛期:36例;其中脑转移8例，骨转移15例，肝转移7例，肾上腺转移2例，对侧锁骨上及腹腔淋巴结转移各2例，胸腔积液5例，心包积液8例(表1)。

表156 例患者的基本临床特征(例数，%)

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2.治疗方法:EL方案的具体用药:洛铂30mg/m2加入5%葡萄糖注射液溶液中静脉滴注lh，d1;依托泊苷100mg/m2加入生理盐水250～500 ml中静滴1h，d1～3;每3周为1个周期。化疗前常规应用5－HT3受体拮抗剂(如盐酸昂丹司琼、托换司琼等)预防胃肠道反应，出现骨髓抑制的患者给予对症支持治疗，其中白细胞减少者，给予粒细胞集落刺激因子治疗，若伴有粒细胞减少性感发热染者，还应同时给予抗生素治疗;中重度贫血者可给予输血治疗;血小板降低者，应用白介素－11治疗。

3.评价标准:按照"实体肿瘤的疗效评价标准1.1版"(RECIST1.1)评价近期疗效，分为完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partial response，PR)、稳定(stable disease，SD)和进展(progression disease，PD)。连续用药2个周期或以上评价疗效以CR和PR的总例数计算有效率(response rate，RR)。患者在治疗期间每周血常规检查2次，每周期行心电图、肝肾功能检查各一次。不良反应按照"NCI分度标准第3版"(NCI－CTC－3)判断，分为0～IV度，完成1周期化疗后即可评价，若出现III～IV度不良反应者可进行相应的剂量调整或更换化疗方案。

结 果

1.治疗情况及近期疗效:56例患者完成2～6个周期化疗，总化疗周期为218个，平均3.9个周期，中位化疗周期为3.3个。所有患者均可进行疗效评价，其中CR 6例(12.5%)，PR 39例(69.6%)，SD 10 例(17.8%)，PD 1 例(1.8%);总有效率为 82.1%(45/56)。

2.不良反应:患者的主要不良反应为骨髓抑制，贫血的发生率为58.9%(33/56)，未出现III～IV度贫血;白细胞下降的发生率为89.3%(50/56)，Ⅲ度为28.6%(16/56)，未出现 IV 度白细胞下降，有10例患者出现粒细胞减少感染，给予抗生素及集落细胞刺激因子治疗后好转，1例患者因III度白细胞下降于下1周期对洛铂进行了剂量调整，减少原剂量的40%;血小板下降发生率为42.9%(24/56)，3例出现Ⅲ度血小板下降，未发现明显的出血倾向，预防性应用止血药物及IL－11治疗后，血小板恢复正常，此后未再出现III～IV度血小板降低。恶心/呕吐的发生率为62.5%(35/56)，仅有2例发生了III度恶心/呕吐。BUN/Cr升高的发生率为33.9%(19/56)，未出现III～IV度BUN/Cr升高。3例患者发生脱发。未见Ⅲ～Ⅳ度的腹泻及神经毒性，未观察到III～IV度心肝肾功能损伤，无治疗相关死亡(表2)。

表2 EL方案治疗非小细胞肺癌的主要不良反应(例，%)

讨 论

小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)是一种高度恶性且预后较差的恶性肿瘤，约占肺癌总数的约15%[8]，SCLC具有癌细胞倍增时间短、增殖速度快，并有高度侵袭性，往往诊断时已出现远处转移。约2/3的SCLC患者确诊时已出现远处转移，失去了根治性手术的机会[9]，对于中晚期SCLC患者而言，化疗仍然是重要的治疗方法[10，11]，可以延长生存期、减轻临床症状，提高生存质量。初治的 SCLC对化疗药物的敏感性比较高[9，12－13]。目前，SCLC的标准化疗方案仍然是EP方案[14－15]，但PDD的胃肠道反应、肾毒性及耳毒性等都较重，尤其是胃肠道反应[16－17]，有些患者由于不能耐受III～IV度胃肠道反应而终止治疗，这极大地限制了EP方案在SCLC治疗中的临床应用。然而，国内许多针对洛铂治疗小细胞肺癌的研究越来越多[5－6]，其结果表明LBP单药或者联合VP－16治疗SCLC的疗效较好，毒副反应小，患者耐受性好。

本研究显示EL方案治疗初治小细胞肺癌的主要不良反应表现为骨髓抑制，III～IV度白细胞降低及血小板降低发生分别为28.6%、5.4%，未出现III～IV度贫血，仅3例患者出现III度血小板降低，查体未发现明显的皮肤出血点及其他出血倾向，应用升血小板药物后血小板可恢复正常。值得注意的是，EL方案出现III～IV恶心/呕吐的发生率仅为3.4%，仅2例出现III度恶心呕吐，未出现严重的水电解质紊乱症状，给予止吐及补液治疗后，患者恶心呕吐减轻，并与下一周期加强了止吐治疗，未再出现III～IV度恶心呕吐。ALT/AST及BUN/Cr均未出现III～IV度升高，因此EL方案的肝肾毒性较小。

综上所述，EL方案对于初治的SCLC疗效好，不良反应主要为骨髓抑制作用，胃肠道反应轻，肝肾毒性小，安全耐受性好。但本研究的样本量仍较少，有待更大样本量的研究以期获得更确切的结论。

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