雌激素受体亚型对妇科疾病影响的研究进展

封旭，蔡云朗，沈杨

(1.东南大学医学院，江苏南京 210009;2.东南大学附属中大医院 妇产科，江苏南京 210009)

雌激素是女性内分泌的重要性激素，它通过与相应的受体结合发挥作用。受体功能的异常可导致许多妇科疾病的发生和发展。阐明正常和疾病状态雌激素受体(ER)的功能差异对于选择疾病的治疗策略来说有着重要的意义。

1 ER

ER存在的主要方式有两种:ER α和ER β，并且分别由独立基因Esr1和Esr2翻译形成。这些受体由不同的染色体和多个接头处转录形成。每个受体在正常和疾病状态中具有不同的组织表达模式、转录后的修饰和细胞定位。雌激素受体是典型的激素核受体，是核受体超家族成员，并且有特殊的功能区A－F［1］。ER α和ER β的基因均含有8个外显子，均分为A、B、C、D、E和 F 6个功能区。相应的 ER α 和ER β具有核受体超家族成员的结构，含有5个功能区:DNA结合域(DNA binding domain，DBD)、配体结合域(1igand binding domain，LBD)、铰链区及两个转录激活区AF－1区和 AF－2 区［2］。A、B 区包含了 AF－1 功能区，具有细胞专一的激活启动子的功能，为非配体依赖性;C区是DNA结合域;D区与铰链区相对应并且影响AF－1区的功能;E和F区属于配体结合域(LBD)。LBD与配体的结合、配体的二聚化、配体的核定位、辅激活物和辅阻遏物之间的相互作用有关。不同配体与LBD区结合位点及方式不同，产生的生物效应亦不同。铰链区为LBD与目的基因相应的配体结合区结合提供可变性。AF－2区的功能是配体依赖性，能与许多共激活分子相互作用。

2 女性生殖生理和ER

在生育年龄的妇女中，ER α存在于卵巢的间质细胞、鞘膜细胞、胚胎上皮细胞及黄体中，颗粒细胞中无表达［3］。这表明在卵泡的生长和成熟的调节过程中主要是ER β介导了雌激素的活性，且卵巢中ER β的表达占优势。有研究［2］显示，在输卵管和子宫的腔上皮细胞、间质细胞、肌细胞和腺上皮细胞均可见ER α表达而无ER β表达，说明雌激素对子宫内膜的生理作用主要由 ER α介导，尤其表现在月经周期中的变化。

3 卵巢癌和ER

卵巢癌是妇科肿瘤死亡率最高的恶性肿瘤之一，其原因是大多数患者疾病前期无症状及治疗策略不完善。卵巢癌的标准治疗包括手术治疗和化疗，但是可出现化疗毒性和疾病复发［4－5］。内分泌治疗是晚期及复发性卵巢癌治疗的重要选择之一。

在晚期卵巢癌组织的上皮细胞中，ER β和孕激素受体(PR)呈低水平，但是 ER α 例外［6］。卵巢癌中ER α mRNA的过表达提示ER α可能是卵巢癌的标志物，因此，有人建议将ER α作为卵巢癌的标志之一。ER α的表达与卵巢癌分级、无进展生存期和病因特异性相关，因此，患者可以选择抗激素治疗，这与激素依赖性的乳腺癌相似［7］。ER β的表达与淋巴结转移状态相关［7］。有研究发现，ER β表达的减少使卵巢癌的总生存期缩短，且可能是肿瘤恶性转化的特征，因为ER β的表达抑制了肿瘤的进展［8］。在正常卵巢组织的细胞核中ER β高表达，但是免疫方法显示的是卵巢癌细胞质中ER β表达呈阳性，这种转变可能是导致肿瘤恶性转化的原因之一。ER β水平受转移相关基因1(MTA1)的表达影响，在体外细胞模型的研究中发现，高表达的MTA1降低了ER β的水平［9］。在卵巢透明细胞癌中ER β的重复表达抑制了细胞的增殖和转移［10］。原发性卵巢癌中ERαmRNA与 ER β mRNA的比值比正常卵巢上皮高10倍，卵巢癌细胞表达的ER α与ER β的比值是正常卵巢上皮的2倍［11］。综上所述，卵巢癌中ER α起主导作用，雌激素通过表达上调的ER α促使靶基因过度表达或通过非配体依赖的方式启动异常的信号传导通路，从而导致卵巢癌变［12］。因此，推测 ER β的表达与卵巢癌的预后相关［13］，ER β在卵巢癌的发病中起着保护的作用。

4 子宫内膜异位症和ER

子宫内膜异位症影响了10%～14%的生育年龄妇女，造成痛经、性交痛、不孕等症状。该病的发病机制至今仍不明确。许多人认为，旁分泌因素与疾病的发生相关，并建立了动物狒狒的子宫内膜异位症模型来佐证这种假说。在狒狒体内异位的内膜和基质细胞中均可见到 ER α、ER β 和 PR 的异常分布，ER β 在腺上皮和基质细胞中均减少［14］。关于旁分泌途径的影响需要进一步的研究，这个影响是同时发生于在位和异位内膜组织中，还是其中之一的组织中信号更强仍有待探查。

有研究发现，子宫内膜异位症患者中ER β增殖水平与ER α的表达、雌激素受体相关受体α及相关基因的下调有关［15］。ER α在异位内膜中表达减弱，且间质和腺体表达无显著差异，增殖期表达大于分泌期。雌激素进入细胞与ER α结合途径受阻，继而作用减弱，而ER β的升高则增强了雌激素对受体的作用，促进EMs的发展。因此，ER β被认为是参与子宫内膜异位症进展的主要雌激素受体［17］。也有研究发现，在卵巢的内膜异位症中参与雌二醇合成和孕激素失活的酶是上调的，从而导致雌二醇水平升高和孕激素水平降低［17］。研究发现，患有内膜异位症的动物狒狒体内有孕激素的抵抗作用，但动物体内的ERα未发现有孕激素拮抗作用［18］。这些研究均表明，雌激素受体和激素环境的改变均能改变旁分泌的环境，而且在内膜异位症的发病机制中起重要作用。

5 子宫内膜癌和ER

子宫内膜癌是女性生殖器常见的3大恶性肿瘤之一，占女性生殖系统恶性肿瘤的20% ～30%。目前子宫内膜癌的发病原因不明，通常认为与无孕激素抵抗的雌激素长期刺激相关［19］。研究发现，ER β在子宫内膜癌的作用与卵巢癌相反。ER α和ER β在正常子宫内膜组织中均有表达，但ER β水平较ER α低。ER α是调节内膜周期变化的主要受体，也是导致内膜增生性疾病的主要病因［12］。与正常子宫内膜组织比较，子宫内膜癌中雌激素受体亚型ER α/ER β值下降，可能是ER α下调或者 ER β上调所致［20］。但这个研究结果尚未被确认。也有研究发现，ER α/ER β值下降与子宫内膜癌的卵巢、子宫肌层转移相关。但是单独ER β表达与临床病例结构无明显的关联［21］，因此认为，判断子宫内膜癌的预后需同时检测两种受体。目前对雌激素受体在肿瘤发生、发展过程中的作用尚无一致看法，进一步研究肿瘤组织中ER α和ER β的表达情况及两者的关系，不仅可以探讨子宫内膜癌发生、发展的规律，而且有望通过逆转基因表达，在基因水平上治疗子宫内膜癌。

6 宫颈癌和ER

宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，且HPV感染与宫颈癌的发生密切相关，但肿瘤的发生还有许多其他因素协调作用，如雌激素受体、孕激素受体。以HPV病毒转染的小鼠为模型，发现小鼠的肿瘤可发生在皮肤、口腔、肛门、宫颈等部位，但主要发生在皮肤，很少发生在宫颈;但当用外源性17－β雌二醇处理小鼠后，发现其宫颈癌高发［22］，这是证明雌激素促进宫颈癌发生的最有效证据之一。在小鼠和人体的宫颈内均未检测到ER β，因此主要探讨ER α对于宫颈癌的作用。实验发现，在用雌激素处理的HPV转染小鼠中，ER α低表达或无表达的小鼠未转变成宫颈癌，而ER α高表达的小鼠宫颈癌高发［23］。这些实验均显示ER α与宫颈癌的发生和发展相关。

7 子宫肌瘤和ER

子宫肌瘤或子宫纤维瘤是妇女中最常见的子宫良性肿瘤，是激素依赖性肿瘤，且很少进展为子宫平滑肌肉瘤。子宫肌瘤通常是无症状的，临床症状表现为月经后出血、经量增多、腹痛、下腹坠胀等感觉。ER α分布在平滑肌细胞中，而ER β广泛分布在平滑肌、内皮及相连的组织细胞中［24］。肌瘤组织中 ER α、ER β和PR的表达均高于正常肌层细胞，但是绝经后妇女的肌瘤细胞中ER β的表达升高2.5倍，ER α和PR相似［25］。研究发现，雌激素促进子宫肌瘤细胞增殖的途径有RTKs(受体酪氨酸激酶)途径和ERα信号传导途径［26］。RTK蛋白胰岛素样生长因子受体(IGFR)被发现在子宫肌瘤细胞中高表达，且IGF－1mRNA的表达与ER α mRNA相关，雌激素能通过ER α来刺激IGFIR和MAPK信号传导途径［27］。最近也有学者发现，在子宫肌瘤中ER α、ER β的表达与正常肌层细胞无差异［28］，认为雌激素促肌瘤细胞的作用可能通过ER外的旁路途径中细胞因子、生长或凋亡相关受体通路。雌激素对于肌瘤的促增殖作用很复杂，仍需进一步探索。

8 小 结

雌激素受体表达水平的改变与妇科疾病的发生和发展密切关联。故而雌激素受体的激动剂和拮抗剂经常用于临床治疗，如在月经周期利用激素的控制来缓解子宫内膜异位症的症状。目前仍有许多问题不清楚，如ER α、ER β变异机制及发生的原因，变异体在不同部位、不同疾病中发挥作用的机制等需进一步研究。随着相关问题广泛深入地研究，其确切的作用机制将会逐渐阐明，并为疾病的治疗提供可靠的理论依据。

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