乙型肝炎肝硬化失代偿期应用恩替卡韦并发乳酸酸中毒1例

毛海鹰，康涛，邱邦东，姚玲 （宜宾市第二人民医院感染科，四川 宜宾644000）

1 临床资料

患者，男，58岁，因反复尿黄3年、腹胀2年，腹泻1 d于2012年09月11日18时25分入院。既往饮酒10余年，约500 g白酒／日，已戒3年；其父亲有“乙肝”。入院前3年，患者因尿黄查乙肝两对半示：HBsAg、HBeAb及HBcAb阳性，经保肝等治疗后，症状缓解。入院前2年，患者因尿黄、腹胀被诊断为“乙型肝炎肝硬化失代偿期”，经保肝、利尿及“拉米夫定”抗病毒等治疗后，症状改善。3月后，患者自行停用“拉米夫定”。入院前2 月，患者再次出现尿黄、腹胀及腹围增大、双下肢水肿，伴畏寒、发热，于我院行B超示“肝硬化伴腹水，脾大”；肝功示：ALT35.4 U·L－1，AST105.6 U·L－1，ALB30.1 g·L－1，TBIL113.6μmol·L－1，DBIL54.8μmol·L－1；PT23.8 s，PT%39.5%；HBV－DNA 定 量：4.15×107copies·mL－1；乙肝两对半示：HBsAg、HBeAg及HBcAb阳性，诊断为“乙型肝炎肝硬化失代偿期、慢性肝衰竭伴自发性腹膜炎”（MELD 评分为18），予以保肝、抗感染、血浆支持及“恩替卡韦（Entecavir，商品名：博路定；中美上海施贵宝制药有限公司）0.5 mg 每日1次”抗病毒等治疗后，病情好转出院。出院后，患者继续服用“恩替卡韦”等治疗。入院前1月，患者高蛋白饮食后出现肝性脑病，当时查HBV－DNA 定量：9.70×103copies·mL－1，MELD 评分为16，于我科经抗肝性脑病等治疗后，神志恢复正常出院。以后，患者继续服用“恩替卡韦”及“呋塞米、螺内酯”治疗。入院前1 d，患者不洁饮食后开始出现腹泻、腹痛、呕吐及发热，故再次到我院诊治。入院查体：体温37.2℃，脉搏120次／分，呼吸20次／分，血压110／70 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），神清，精神欠佳，扑翼样震颤阳性。皮肤黏膜轻度黄染，未见瘀斑瘀点，有肝掌，前胸部可见毛细血管扩张。心率120 次／分，律齐，无杂音。腹部膨隆、张力偏高，全腹压痛、反跳痛，移动性浊音阳性，肠鸣音活跃，双下肢无水肿。入院诊断为：（1）感染性腹泻；（2）自发性腹膜炎；（3）肝性脑病Ⅰ期；（4）乙型肝炎肝硬化失代偿期。入院后急查血分析：WBC4.15×109／L，N 85.1%，Hb 104 g·L－1，PLT71×109／L；电 解 质：K＋3.12 mmol·L－1，Na＋135.5 mmol·L－1，Cl－92.4 mmol·L－1；肾功能：UREA7.47 mmol·L－1，CREA102.9μmol·L－1；PT 39.1 s，PT%22.3%，予以“盐酸左氧氟沙星、甲硝唑”抗感染、“门冬氨酸鸟氨酸”抗肝性脑病、“多烯磷脂酰胆碱”保肝及补液、补钾治疗后，未 再腹泻。2012 年09 月12 日02：00时，患者突然出现寒颤、发热（T39.9℃）、血压下降，立即建立静脉双通道，予以扩容、升压等抢救，并急查血培养、行血气分析 示：pH7.17，PaO223.3 kPa，PaCO23.2 kPa，HCO38.8 mmol·L－1，SaO299%，BE－18.1 mmol·L－1，LAC＞15 mmol·L－1，加用“碳酸氢钠”纠酸等抢救无效，于2012年09月12日09：50时死亡。2012年09月14日血培养结果回示“大肠埃希菌”。

2 讨论

恩替卡韦是2′－脱氧鸟苷类似物，在肝细胞蛋白激酶的作用下转化为三磷酸盐，能抑制HBV 复制的3个环节：（1）HBV－DNA 聚合酶的启动；（2）前基因组mRNA 逆转录为负链HBV－DNA；（3）正链HBV－DNA 的合成。研究表明，无论是对于HBeAg阳性还是阴性的慢性乙肝患者，恩替卡韦在生化学、病毒学和组织学应答方面均优于拉米夫定［1－2］。此外，恩替卡韦还具有高耐药基因屏障，对初治患者5年基因型累积耐药率仅为1.2%［3］。因此，国内外最新指南已将恩替卡韦推荐为失代偿期乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗的一线药物。但是一项来自德国的研究显示，16例肝硬化和慢性乙型肝炎患者中有5例在恩替卡韦治疗后的4～240 d时出现了乳酸酸中毒，而且其中还有1例患者死亡［4］。目前，国内尚未见恩替卡韦治疗期间发生乳酸酸中毒的报道。

乳酸是糖酵解的终末产物，产生于骨骼、肌肉、脑和红细胞，经肝脏代谢后由肾脏分泌排泄。缺氧、休克、药物中毒及肝肾功能受损等均可引起乳酸生成过多或清除不足，从而导致乳酸酸中毒的发生。恩替卡韦引起乳酸酸中毒可能与其线粒体毒性有关，其通过抑制线粒体DNA 聚合酶，导致细胞内线粒体DNA 水平降低，氧化磷酸化障碍，无氧酵解取代了有氧代谢，乳酸产生增加；而乳酸的清除依赖肝和肾，肝或肾功能受损则会增加乳酸性酸中毒发生的风险 。根据Lange等的报道，发生乳酸酸中毒的患者均有严重的肝功能受损（MELD 评分≥20），而MELD 评分≤17的患者未出现乳酸酸中毒。本例患者治疗前的MELD 评分为18，在治疗过程中肝功能状况仍比较稳定（治疗第1 月时的MELD 评分为16），且未出现明显肾功能受损，但是于治疗的第2月却出现了致死性的乳酸酸中毒，其原因考虑为：（1）恩替卡韦所致；（2）败血症、感染性休克所致。Lange等［4］的研究还显示MELD 评分≥20的患者白细胞计数明显高于MELD 评分≤17的患者（9.28±3.06·nL－1vs 5.87±2.43·nL－1，t＝2.41，P＜0.05），因此潜在感染也可能是引起其患者出现乳酸酸中毒的原因。Marzano等［5］报道了2 组具有相同基线水平的失代偿期肝硬化患者，其中6例乙肝病毒感染者为A 组，另外6 例非乙肝病毒感染者为B 组，A 组患者中有1 例（MELD 评分为30）在恩替卡韦治疗后的第10天因出现“感染性休克、乳酸酸中毒”而死亡，但是这两组患者的血清乳酸水平却无统计学差别（1.75 mmol·L－1vs 1.22 mmol·L－1，P＝0.31），提示乳酸酸中毒可能与感染性休克有关，而与恩替卡韦无直接关系。最近2项较大规模的临床对照试验中仅有1例患者出现一过性的“乳酸酸中毒”（LAC2.5 mmol·L－1，pH 值未提供），其继续服用恩替卡韦、未经任何特殊处理而自行缓解，但是这2项试验入组患者的肝功能受损情况均不严重（各治疗组的平均MELD 评分分别为17.1和15.3［6］；11，13和10.5［7］）。因此，目前对于恩替卡韦和乳酸酸中毒的关系还需更多的大规模、设计和实施严格的临床对照试验来进一步明确，而对于失代偿期乙型肝炎肝硬化凡有严重肝功能受损的患者，恩替卡韦需慎用，临床应用期间还应注意监测其血清乳酸水平。

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