生物技术药物的优势与前景展望

韩迎 （天津医科大学总医院，天津300052）

生物技术药物堪称21世纪最富希望和发展潜力的新兴高科技药物。它是当今生物技术研究中最活跃的领域，给生命科学及生物技术带来革命性的变化。生物技术药物的问世，使得新药的研制领域更加宽泛；生物技术药物的发展，使得研制的新药更加安全、可靠、高效。

1 生物技术药物的界定

在科技发展的不同阶段，从不同学科角度出发，生物技术药物的界定会有一些变化。现阶段，生物技术药物是指那些把重组DNA 技术作为核心，把生物体作为原料而生产出来的用于预防、诊断及治疗的药物［1］。从广义界定生物技术药物一般是指采用生物技术生产出的在生物体里存在的天然活性物质。这里包含两个重点：其一是“生物技术”，包括酶工程、基因工程、细胞工程、蛋白质工程、微生物发酵工程、生物电子工程、生物材料、生物反应器、生物信息技术与生物芯片、大规模蛋白纯化制备技术等；其二是“天然活性物质”，即生物技术药物的来源是酵母、细菌、植物、昆虫及哺乳动物等各种生物体内的特征细胞产物。

2 生物技术药物的发展现状

2.1 国内发展现状 全世界第一个上市的基因治疗产品“今又生”是在我国批准诞生的［2］；全世界第一个上市的免疫隔离化细胞治疗产品“APA－BCC”镇痛微囊也是在我国批准诞生的［3］。中国药典2010年版收载的生物技术药物品种新增数约为30%［4］，这体现出生物技术药物在我国医药领域的作用日益增强，生物制药产业在我国制药工业中的地位日益提高［5］。

2.2 国外发展现状 截至2010年6月，美国食品与药品监督管理局（FDA）总共批准了包括激素、细胞因子、重组抗体、酶及其各种长效修饰物等制品在内的110种生物技术药物上市［6］，这些生物技术药物在严重影响人类健康的危重疾病治疗中，发挥着举足轻重的作用，生物技术药物在国民经济中所占的比重不断提升7。截至2011 年6 月，全球共批准了1714项基因治疗临床试验方案，其中进入II、III期临床试验的共300余项，基因治疗的疾病谱也从肿瘤为主迅速扩展到其他各种病症，成熟的生物技术药物已进入“井喷”期［8－10］；体细胞治疗技术，尤其是治疗性细胞疫苗技术已经进入临床使用的成熟期［11－12］。目前，世界各国都在努力抢占生物技术高点。发达国家中生物技术的年增长速度是整体经济增长平均值的8～10倍，且该领域中超过60%的科研成果都集中在医药领域［13］。干细胞治疗、免疫细胞治疗、基因治疗和细胞再生工程技术以及诱导性多功能干细胞（IPS）等领域里的发展和突破都在加速生物制药产业，向更广阔更美好的前景发展［14－15］。应用哺乳动物细胞表达系统来生产重组蛋白药物已成为生物制药的主流，其市场份额已经超过全世界生物技术药物销售总额的2／3［16－17］。

3 生物技术药物的特点

与传统的化学药物不同，生物技术药物是生物药学和生物医学理论及实验的发展产物，每一类生物技术药物都有其各自的理论或作用机制背景，有其各自创新的特点。传统化学药物主要指小分子化合物，而生物技术药物主要指大分子物质，如核酸、细胞或组织、单克隆抗体、基因重组多肽、基因重组蛋白、灭活（减毒）细菌或病毒等。生物技术药物独特的特点表现在以下几方面［18］。

3.1 结构确认的不完全性 生物技术药物的活性主要来自于其空间结构和氨基酸序列，但由于其分子量大，空间构型复杂，现有分析方法不能完全确认其化学结构。

3.2 种属特异性 生物技术药物的作用靶位主要是抗原表位或受体。不同种属的动物，其同类受体的功能或结构可能存在差异，因此某种生物技术药物可能在猴子体内有生物活性，而在大鼠体内无活性。

3.3 多数药物具有多功能性 在同一生物的体内，生物技术药物的受体有可能广泛分布，从而产生广泛的药理活性或毒性作用。比如：某种细胞生长因子，可能对特定类型的细胞产生多种不同的作用，同时对多种类型的细胞产生作用。因此，大多数细胞生长因子是多功能因子，药理活性广泛。

3.4 免疫原性 对试验动物来说，很多生物技术药物是异源性大分子，动物会产生相应抗体，具备免疫原性，其诱发的免疫反应有可能影响安全性评价的结果［19］。

3.5 分泌量极低生理和药理活性极高 多数生物技术药物在组织内的含量比一般内分泌激素还要低，但其引发的生物学反应却会逐级放大。如干扰素的剂量是10～30μg；白细胞介素－12的剂量是0.1μg；表皮生长因子的剂量在纳克水平。3.6 可获得非天然的生理活性物质使之成为新药 比如人生长激素（hGH）用于侏儒症，以前很难从人组织获得，主要是从动物脏器提取，由于来源困难且具有免疫抗原性，而使用上受到限制。此外，动物脏器存在病毒污染等很多问题，对患者会造成严重后果。1985年，用人脑垂体提取出的人生长激素来治疗侏儒症，导致了克雅病（CJD）传播，而现在的基因重组hGH 则没有这种危险。

3.7 可批量生产确保临床和科研需要 用生物技术使多肽基因、活性蛋白能够在微生物、动物细胞、植物反应器、动物反应器中得到高效表达，从而使得以前很难获取的生理活性蛋白质、多肽，如干扰素、细胞因子、人胰岛素等能够批量生产，确保临床迫切需要；能够提供足够的生理活性物质，以对其结构、性质、功能等深入研究，进而扩大这些活性物质的应用范围。

3.8 可结构改造进一步提高生理活性 采用生物技术能改造内源性生理活性物质，进一步提高生理活性。比如把白细胞介素－2的第125位的半胱氨酸改成丝氨酸后，体内半衰期明显延长，从而用量降低，药效提高。

3.9 可获取新型化合物，拓宽药物来源 通过生物技术，可不断挖掘和开发更多新型生理活性物质，并可获得新型化合物，拓宽药物来源。

4 生物技术药物的发展前景

4.1 生物技术药物的发展重点 新型生物技术药物近期发展重点为五个类型：疫苗、反义药物、基因治疗剂、可溶性治疗蛋白药物、单克隆抗体（包括嵌合抗体、鼠源抗体和人源化抗体）［20］。

4.2 生物技术药物的发展阶段 生物技术药物主要有三个发展阶段：第一阶段以国家科委以及国家生物制品研究机构等为主体，研究项目主要是血液制品、肝炎疫苗等；第二阶段主要是利用国外产品在中国不受知识产权保护的时机，以仿制药为主；第三阶段是人类基因组框架的草图完成，人们对基因时代有良好的预期，纷纷投资于生物技术药物。

5 生物技术药物的主攻疾病

生物技术药物在癌症、遗传性疾病、心脑血管疾病、传染性疾病、神经退化性疾病、自身免疫性疾病、糖尿病等几类疾病的防治中发挥着重要乃至不可替代的作用［21－22］。

5.1 癌症 全球癌症死亡率居首位。癌症是多机制复杂疾病，目前仍采用早期诊断、化疗、放疗等综合手段治疗。今后十年抗肿瘤生物技术药物会急剧增加。比如：应用基因工程抗体来抑制肿瘤；应用导向IL－2受体融合毒素来治疗CTCL肿瘤；应用基因疗法来治疗肿瘤（如应用γ－干扰素基因治疗骨髓瘤）；应用基质金属蛋白酶抑制剂（TNMPs）来抑制肿瘤血管的生长，从而阻止肿瘤生长和转移；应用树突状细胞（DC）肿瘤疫苗诱导自身抗肿瘤免疫反应［23］。在进入临床试验阶段的364种生物技术药物中，有175种用于治疗肿瘤。目前全世界销量居首的4种抗肿瘤生物技术药物是：（1）用于非霍奇金淋巴瘤的anti－CD20抗体Rituxan；（2）用于乳腺癌的anti－EGFRⅡ抗体Herceptin；（3）用于放化疗后白细胞减少症的G－CSF；（4）用于乳腺癌、肺癌和直结肠癌的anti－VEGF抗体Avastin。以上均为年销售额突破40亿美元的生物技术药物。

5.2 遗传性疾病 很多遗传性疾病，比如戈谢病、血友病、肺囊性纤维化、溶酶体贮积病（黏多糖病、法布莱病）等都是难以治愈、危及生命的遗传性疾病。治疗这些疾病，只有生物技术药物（包括重组或血源性生物技术药物）才能治疗，几乎没有其他类药物可以替代。如葡糖脑苷脂酶（Cerezyme）用来治疗Gaucher’s病；凝血因子Ⅶa（Novoseven）、凝血因子Ⅷ（Kogenate ReFacto）、凝血因子Ⅸ（BeneⅨ）等用来治疗血友病；Pulmozyme用来治疗肺囊性纤维化；Aldurazyme用来治疗黏多糖贮积病；Fabrazyme用来治疗法布莱病等。

5.3 心脑血管疾病 单克隆抗体用于治疗冠心病的心绞痛及恢复心脏功能已经取得成功；基因工程t－PA 及其突变体TNK－tPA、r－PA、u－PA 和葡激酶，是治疗急性心肌梗死时最常用的药物，也是具备其它类药物所不具有的、真正能溶解血栓的有效药物。

5.4 传染性疾病 生物技术药物在预防和治疗传染性疾病，特别是病毒性传染病方面发挥了独特的巨大作用，比如抗病毒干扰素，预防天花、流感、甲乙型肝炎、脊髓灰质炎、艾滋病等传染病的疫苗等，都属于生物技术药物。

5.5 神经退化性疾病 帕金森病、老年痴呆症、脊椎外伤及脑中风的生物技术药物治疗，胰岛素生长因子（ⅠGF－1）已进入临床。神经生长因子（NGF）和脑源神经营养因子（BDNF）用于治疗肌萎缩硬化症、末梢神经炎，均已进入临床。

5.6 自身免疫性疾病 人源化单克隆抗体免疫球蛋白E 用于治疗哮喘；β－干扰素用于治疗多发性硬化病；治疗银屑病、风湿性关节炎等最有效、销量最大的药物是anti－TNFα的抗体类药物，如Enbre1、Humira和Remicade等。

5.7 糖尿病 目前治疗糖尿病最有效、销量最大的药物是基因重组胰岛素及其突变体。此外，肥胖症、不育症、骨质疏松症、器官移植、急慢性肝衰竭、呼吸系统疾病等危及人类健康的严重顽疾也是生物技术药物的主攻领域。近年来，我国学者相继发现了一些新药物靶点，如乳腺癌治疗新靶点CUEDC2［24］；阻 断 缺 血 诱 导 的nNOS 与PSD95 相 互 作 用 来作为治疗中风的新型靶点［25］；将脊髓D－型氨基酸氧化酶作为神经源性慢性疼痛的治疗靶点［26］。随着我国医学和药学基础研究的不断进步，生物技术药物所覆盖的领域将愈加宽广。诺贝尔奖的获得者GoldsteinJB断言：“19世纪是以蒸汽机为代表的工业革命的世纪，20世纪是以计算机和通讯为代表的信息技术的世纪，而21世纪将是以生物技术药物为代表的生命科学与技术的世纪”。从现在到将来，有关新的生物技术药物的申报和使用将越来越多，生物技术药物将为全人类的健康提供更多更好的保障。

［1］ 詹正嵩，羡秋盛，朴淳一，等.生物技术药物发展现状与展望［J］.实用医药杂志，2011，28（2）：168.

［2］ Pan JJ，Zhang SW，Chen CB，et al.Effect of recombinant adenovirus－p53 combined with radiotherapy on long－term prognosis of advanced nasopharyngeal carcinoma［J］.J Clin Oncol，2009，27（5）：799－804.

［3］ 王小宁.“雾里看花”的中国生物治疗产业［J］.中国医药生物技术，2012，7（3）：161.

［4］ 中国药典.二部［M］.北京：中国医药科技出版社，2010.

［5］ IBIS World industry report，Biotechnology in US，NN001［R］.March，11，2009.

［6］ 李冰，邹祥，胡昌华.2009年美国FDA 批准的生物药品及解析［J］.中国药学杂志，2010，45（24）：1971－1975.

［7］ 高凯，王军志.生物技术药物质量控制与转化医学［J］.转化医学研究（电子版），2011，1（2）：18.

［8］ Eibel B，Rodrigues CG，Giusti II，et al.Gene therapy for ischemic heart disease：review of clinical trials［J］.Rev Bras Cir Cardiovasc，2011，26（4）：635－646.

［9］ Ortiz R，Melguizo C，Prados J，et al.New gene therapy strategies for cancer treatment：a review of recent patents.Recent Pat Anticancer Drug Discov，2012.

［10］Fabre S，Apparailly F.Gene therapy for rheumatoid arthritis：current status and future prospects［J］.BioDrugs，2011，25（6）：381－391.

［11］Porter DL，Levine BL，Kalos M，et al.Chimeric antigen receptor－modified T cells in chronic lymphoid leukemia［J］.N Engl J Med，2011，365（8）：725－733.

［12］Kalos M，Levine BL，Porter DL，et al.T cells with chimeric antigen receptors have potent antitumor effects and can establish memory in patients with advanced Leukemia［J］.Sci Transl Med，2011，3（95）：95－73.

［13］王军志.生物技术药物研究开发和质量控制［M］.北京：科学出版社，2007：76－77.

［14］RUBIN L L.Stem cell and drug discovery［J］.Cell，2008，132（4）：549－552.

［15］Gunness BA，Mulherkar R.Internatinalprogress in cancer gene theraing［J］.CancerGeneTher，2008，15（12）：765－775.

［16］Dingermann T.Recombinant therapeutic proteins：production platforms and challenges［J］.Biotechnol J，2008，3（1）：90－97.

［17］Dutton G.Trends in monoclonal antibody production［J］.Gen Eng Biotechnol News，2010，30（4）：22－27.

［18］陈衍智，李萍萍.生物技术药物的药动学特点及研究方法［J］.中国临床药学杂志，2009，18（1）：57.

［19］Ponce R，Abad L，Amaravadi L，et al.Immunogenicity of biologically－derived therapeutics：assessment and interpretation of nonclinical safety studies［J］.Regul Toxicol Pharmacol，2009，54（2）：164－182.

［20］袁勤生.飞速发展的我国生物医药［J］.中国药学杂志，2009，44（19）：1452.

［21］胡显文，陈惠鹏，张树庸.全球生物制药产业概况［J］.中国医药生物技术，2009，4（2）：85.

［22］吴梧桐，王友同，吴文俊.持续快速发展的生物制药产业［J］.中国药学杂志，2010，45（24）：1881.

［23］Mellman I，Nussenzweig M，Retrospective Ralph M.Steinman（1943－2011）［J］.Science，2011，334（6055）：466.

［24］Pan X，Zhou T，Tai YH，et al.Elevated expression of CUEDC2 protein confers endocrine resistance in breast cancer［J］.Nat Med，2011，17（6）：708－714.

［25］Zhou L，Li F，Xu HB，et al.Treatment of cerebral ischemia by disrupting ischemia－induced interaction of nNOS with PSD－95［J］.Nat Med，2010，16（12）：1439－1443.

［26］Zhao WJ，Gao ZY，Wei H，et al.Spinal D－amino acid oxidase contributes to neuropathic pain in rats［J］.J Pharmacol Exp Ther，2010，332（1）：248－254.