黄芩苷固体分散体的研制

岳红坤，周 冉，王景翔，马珊珊



黄芩苷固体分散体的研制

*岳红坤，周 冉，王景翔，马珊珊

（石家庄学院化工学院，河北，石家庄 050035）

研制黄芩苷固体分散体，并对其进行考察。以PEG6000为载体，用溶剂法、熔融法、溶剂-熔融法、研磨法制备黄芩苷固体分散体，并通过紫外、红外、溶解度、溶出度的考察比较不同药物与载体的比例对固体分散体的影响。溶剂法即共沉淀法，药物与PEG6000的比例为1：8时的固体分散体最优。制备方法和药物与载体的比例都会影响黄芩苷-PEG6000固体分散体的质量。

黄芩苷；固体分散体；溶出度；溶剂法

黄芩苷（Baicalin）是从唇形科植物黄芩的根中提取分离出来的一种黄酮类化合物，具有显著的生物活性：抗炎、抗变态反应、利尿、利胆、降胆固醇、抗血栓形成、缓解哮喘、泻火解毒、止血、安胎等作用。工业上以其为原料制取黄芩苷原磷酸酯用于过敏、喘息性肺炎，也作收敛剂、止血药。并且具有较强的抗癌反应等生理效能，在临床医学已占有重要地位。黄芩苷还能吸收紫外线，清除氧自由基，又能抑制黑色素的生成，因此既可用于医药，也可用于化妆品，是一种很好的功能性美容化妆品原料。黄芩苷难溶于乙醇、甲醇、丙酮，微溶于氯仿和硝基苯，几乎不溶于水，可溶于热乙酸。遇三氯化铁显绿色，遇乙酸铅生成橙色的沉淀。其溶解性为其药物应用造成很大的障碍，将其制成固体分散体可以增大其溶解度，改善其应用。目前有有一些关于黄芩苷固体分散体的研究报道[1-3]，但是制备方法不是很全面。本实验拟以聚乙二醇-6000为载体材料制备黄芩苷固体分散体以改善其溶解性。

1 实验仪器与试剂

1 RE-52A旋转蒸发器（上海亚荣生化仪器厂），RC-6溶出度测试仪（天津国铭医药有限公司），电热恒温水浴锅（江苏省南通县农业科学仪器厂），721紫外分光光度计（上海精密科学仪器有限公司）， spetrum100FT-IR spectrometer (PerkinElmer)，A2003N型电子天平(上海精密科学仪器有限公司)，KQ5200DE型数控超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司)，JA2003N电子天平(上海精密科学仪器有限公司)；黄芩苷（西安小草植物科技有限责任公司，批号：080401），聚乙二醇6000（PEG6000，无锡市多利佳贸易有限公司）

2 实验方法与结果

2.1 熔融法制备黄芩苷固体分散体

分别称取黄芩苷0.5 g，PEG6000（粉碎过80目筛）2.0 g、4.0 g、6.0 g，置于乳钵中，加热熔融，混合均匀。搅拌下，立即倾倒冷却在玻璃板面上（下面放冰块），使成薄片，继续冷却10 min。将产品置于室温干燥器中干燥数天后，进行粉碎过筛（80目筛），保存于干燥器内[4]。

为了避免湿气的引入，在用水浴加热时，将水浴锅的温度调到70~80 ℃，以蒸汽浴进行加热。搅拌速度不宜过快，以防止引入空气。在整个操作过程中均应尽量避免湿气的引入，否则不宜干燥，难以粉碎。熔融法通常选择熔点不高的辅料，温度应控制在辅料的熔点之上。为了获得可重现的实验数据，一定要控制温度一致。药物在载体中的分散时间将影响药物的分散状态与分散程度，因而将影响药物的溶出。搅拌时间过短可能导致药物分散不均匀，但搅拌时间也并非越长越好。

熔融法所制得的样品设定批号为 rr-01、 rr-02、 rr-03。

2.2 溶剂法制备黄芩苷固体分散体

分别称取黄芩苷0.5 g、PEG6000 2 g、4 g、6 g，分别置于蒸发皿中，加入无水乙醇10 mL，在60~70 ℃水浴上加热溶解，搅拌下快速蒸去溶剂，取下蒸发皿，置于干燥器中干燥，粉碎，即得。

在制备过程中，溶剂的蒸发过程尽量快速进行。因为溶剂的蒸发速度是影响药物晶析与共沉淀均匀性的重要因素，加快溶剂的蒸发，则药物的结晶不易析出，可获得均匀性好的共沉淀物。否则，易析出结晶，共沉淀物均匀性差，影响药物的溶出。与熔融法一样，在制备过程中应该尽量避免湿气的引入，否则不易干燥，难以粉碎，导致实验失败。溶剂法所得样品设定批号为rj-04、rj-05、rj-06。

2.3 研磨法制备黄芩苷固体分散体

分别称取黄芩苷0.5 g、PEG6000 2.0 g、4.0 g、6.0 g，将药物与载体材料分别混合后研磨一定时间，不需加溶剂而借助机械力降低药物的内聚力，或使药物与载体材料以氢键相结合，形成固体分散体。研磨法所得样品设定批号为ym-07、ym-08、ym-09。

2.4 溶剂-熔融法制备黄芩苷固体分散体

分别称取黄芩苷0.5 g，将药物先溶于无水乙醇中，再将其加入到已熔融的PEG中均匀混合后，按熔融法冷却处理。药物溶液在固体分散体中一般不超过10%（W／W）,否则难以形成脆而易碎的固体。将药物溶液与熔融载体材料混合时，必须搅拌均匀，以防止固相析出。溶剂-熔融法所得样品设定批号为rjr-10、rjr-11、rjr-12，放入干燥箱内储备。

2.5 对照试验

分别称取黄芩苷0.5 g，PEG6000 2.0 g、4.0 g、6.0 g，将药物与载体混合均匀，即得对照，将所得样品设定批号为 dz-13 、dz-14、dz-15，放入干燥箱内储备。

3 固体分散体质量考察

3.1 标准曲线的绘制

精密称取干燥至恒重的黄芩苷标准品10 mg，置于100 mL量瓶中，加入50 %乙醇约70 mL，加热（或超声处理）溶解后，冷至室温，用50%乙醇稀释至刻度，混匀，即得约100 μg/mL的标准储备液。精密吸取储备液0.2、0.4、0.6、0.8、1.0 mL，分别置于10 mL量瓶中，用50%乙醇稀释至刻度，混匀，于278 nm波长处测吸收度。在黄芩苷的最大吸收波长278 nm处，PEG6000无干扰。标准曲线为= 78.1+ 0.0496，r ＝0.9999，在黄芩苷标准品浓度为2~10 μg/mL范围内，黄芩苷与吸收度呈较好的线性关系。

3.2 含量测定

精密称取试验样品适量(相当于黄芩苷10 mg)，置于100 mL量瓶中，加入50%乙醇约70 mL，加热（或超声处理）溶解后，冷至室温，用50%乙醇稀释至刻度，混匀。精密吸取此液0.6 mL，置于10 mL量瓶中，用50 %乙醇稀释至刻度，混匀，于278 nm波长处测吸收度，并将其代入回归方程，计算黄芩苷百分含量。注意：黄芩苷的稳定性较差，含量测定应在短时间内进行。

表1 黄芩苷含量测定

Table 1 The content of Baicalin

由黄芩苷固体分散体的含量测定结果可知，熔融法制备的黄芩苷固体分散体的含量较高，溶剂法次之，研磨法与溶剂-熔融法较差。即利用熔融法能制备药物含量较高的固体分散体。

3.3 体外溶出度的测定

由于所制备的黄芩苷固体分散体为速溶制剂，在胃内即溶出，为使体外实验与实际相符，选用人工胃液作为溶出介质。配制人工胃液：人工胃液为0.1 mol/L的盐酸，不加胃蛋白酶。

取人工胃液（900 mL）置于溶出杯中，按中国药典[5]2010版方法进行，预热并保持（37 ± 0.5）℃，转速为100 r/min.精密称取试验样品适量（相当于黄芩苷50 mg），置入溶出杯内。分别于5、10、15、20、30、40、50、60 min取样，每次取10 mL（随即补加同温介质10 mL），过滤，弃去初滤液，取续滤液5.0 mL，置于10 mL量瓶中，冷至室温，加无水乙醇稀释至刻度，混匀，于278 nm波长处测吸收度。计算累积溶出百分率，并对时间作图，绘制溶出曲线。

3.3.1 熔融法体外溶出度的测定

—◆—黄芩苷：PEG6000=1:4； —■—黄芩苷：PEG6000=1:8 ；—▲—黄芩苷：PEG6000=1:12

由图1可以看出利用熔融法制备的黄芩苷固体分散体的溶出在60 min内达到了百分之四十左右，黄芩苷与载体PEG6000比例不同的情况下溶出相差不大，但比例为1:8时溶出值较大。

3.3.2 溶剂法体外溶出度的测定

—◆—黄芩苷：PEG6000=1:4； —■—黄芩苷：PEG6000=1:8 ；—▲—黄芩苷：PEG6000=1:12

由图2可以看出利用溶剂法制备的黄芩苷固体分散体的溶出在60 min内达到了百分之五十左右，黄芩苷与载体PEG6000比例不同的情况下溶出值的差值达到了百分之二十，比例为1：8时溶出值较大。

3.3.3 研磨法体外溶出度的测定

—◆—黄芩苷：PEG6000=1:4；—■—黄芩苷：PEG6000=1:8；—▲—黄芩苷：PEG6000=1:12

由图3可以看出利用研磨法制备的黄芩苷固体分散体的溶出在60 min内达到了百分之四十左右，黄芩苷与载体PEG6000比例不同的情况下溶出值有一定差别。

3.3.4 溶剂-熔融法体外溶出度的测定

—◆—黄芩苷：PEG6000=1:4； —■—黄芩苷：PEG6000=1:8 ；—▲—黄芩苷：PEG6000=1:12

由图4可以看出利用溶剂-熔融法制备的黄芩苷固体分散体的溶出在60 min内达到了百分之四十左右，黄芩苷与载体PEG6000比例不同的情况下溶出值略有差别。

3.3.5 不同方法体外溶出度的测定

—◆—熔融法； —■—溶剂法；—▲—研磨法；—※—溶剂-熔融法

由图5可以看出黄芩苷与PEG6000比例为1:8时，利用不同方法制备的黄芩苷固体分散体在60 min范围内的累积溶出百分率有很大差别，溶剂法制备的固体分散体有明显的优势。

3.4 表观溶解度的测定

取一定量的试验样品，置于50 mL碘量瓶中，加蒸馏水适量，在磁力搅拌器上搅拌2~3 h，制成饱和溶液后，滤过，精密吸取续滤液适量，置于100 mL量瓶中，按绘制标准曲线项下（自加入50 %乙醇至刻度）操作，测定其吸收度。

表2 黄芩苷吸收度比较

Table 2 Comparison of baicalin absorption

由测定结果可得，不同方法制备的黄芩苷固体分散体的溶解度有很大差别，其中以溶剂法制备的固体分散体的溶解程度最好，研磨法最差。而黄芩苷与载体PEG6000的比值不同大体不对溶解度造成影响。将药物黄芩苷制成固体分散体提高了药物的溶解度，提高了药物的生物利用度。加入载体材料PEG6000也对药物黄芩苷的溶解度提高有促进作用。

3.5 红外光谱检测

由以上溶出及电镜扫描等质量检查可知药物黄芩苷与载体PEG6000的比例在1：8时有利于药物的分散，因此选取药物黄芩苷与载体PEG6000的比例1：8的各个样品进行红外光谱的检测。黄芩苷标准品及各种固体分散体的红外谱图如图6：

如图6黄芩苷与载体PEG6000的比例1:8的四种不同方法的样品与黄芩苷标准品的红外光谱表明，标准品于3390 cm-1波数有强吸收峰，而固体分散体的吸收峰向低波数位移，强度也大幅度增强，这是由于黄芩苷与PEG以氢键结合。

4 结论

由以上固体分散体的溶出速率结果可以看出，同一载体采用不同的制备方法溶出速率不同，其中溶剂法制备的固体分散体较其他三种方法溶出速率稍高，同一载体和药物的比例不同，溶出速率也有差异。在黄芩苷与PEG6000比例为1：8时总体评价最好。

5 讨论

(1)本实验以PEG6000为载体，用溶剂法、熔融法、溶剂-熔融法、研磨法制备黄芩苷固体分散体，并通过表观溶解度的测定、体外溶出度的测定以及红外扫描比较不同药物与载体的比例对固体分散体的影响。

(2)由红外扫描得图谱可知，以上几种方法均可制成黄芩苷固体分散体。

(3)由体外溶出度的测定结果可知，溶剂法制备的黄芩苷固体分散体的溶出度较好；由表观溶解度的测定得测定结果可知，溶剂法制备的黄芩苷固体分散体的溶解度更好。由此可知黄芩苷固体分散体的制备可以提高黄芩苷的溶解度和溶出度，因而能很好地提高黄芩苷的生物利用。

[1] 邬瑞光,罗俊杰,高晓燕,等.黄芩苷固体分散体的制备及差示扫描量热研究[J].中国实验方剂学杂志,2012，18(13):25.

[2] 王玉秀,王玉璧,胡海洋,等.黄芩苷-PVPk30固体分散体的研制[J].山西医科大学学报,2010,41(11):959.

[3] 张喜平,田华,程琪辉,等.黄芩苷的药理作用研究现状[J].中国药理学通报,2003,19(11):1212.

[4] 崔福德.药剂学实验[J].北京:人民卫生出版社,2008: 135-138.

[5] Serajuddin A T M. Bioavailability enhancement of poorly water-soluble drugs by solid dispersion in surface-active vehicles:a recent breakthrough[J].La Gazette de l’APGI(France), 1997,14(1):144-145.

RESEARCH ON BAICALIN SOLID DISPERSION

*YUE Hong-kun, ZHOU Ran, WANG Jing-xiang, MA Shan-shan

(College of Chemical Technology, Shijiazhuang University, Shijiazhuang, Hebei 050035, China)

To prepare and investigate baicalin solid dispersion.Using PEG6000 as carrier, baicalin solid dispersion was prepared by solvent, melting, solvent-melting, grinding methods. The influence on solid dispersion of different proportion was studied by UV, IR, solubility and dissolution rate.The solid dispersions of solvent method and the ratio of the drug and PEG6000 1:8 is the best.The quality of solid dispersion was affected by the preparation method and the ratio.

baicalin; solid dispersion; dissolution rate; solvent method

1674-8085(2013)02-0089-05

R283.1

A

10.3969/j.issn.1674-8085.2013.02.021

2012-10-18；

2013-01-21

*岳红坤(1970-)，女，河北石家庄人，副教授，主要从事药物新制剂的研究(E-mail:yuehongkuna@163.com);

周 冉(1982-)，女，河北石家庄人，讲师，主要从事药物新制剂的研究(E-mail:sjzxyrl@126.com);

王景翔(1963-)，男，河北石家庄人，副教授，主要从事药物新制剂的研究(E-mail:sjzxyrl@126.com);

马珊珊(1988-)，女，河北石家庄人，石家庄学院化工学院本科生(E-mail:sjzxyrl@126.com).