解偶联蛋白—2与神经管畸形的相关性

周林 李佩珍

[摘要]解偶联蛋白2（uncouplingprotein2，UCP2）是位于线粒体内膜上的阳离子载体蛋白。它可以使氧化磷酸化解偶联，主要参与能量代谢和脂代谢调节，减少自由基的产生，与糖尿病、肥胖症、神经系统疾病有着密切的关系。国内外有研究显示：UCP2基因3′非编码区45bp碱基的缺失或插入是神经管畸形（NTDs）发生的一个独立危险因素。肥胖和糖尿病的妇女有增加神经管畸形的风险，因为其代谢胚胎的环境不同。进一步探讨UCP2在NTDs中的作用对于NTDs的防治具有一定意义。

[关键词]解偶联蛋白2；神经管畸形；基因多态性；相关性

[中图分类号]R722.1 [文献标识码]A [文章编号]1674-4721（2012）12（a）-0021-03

神经管畸形（neuraltubedefects，NTDs）是指以中枢神经系统为主要发病部位的一类先天性的出生缺陷疾病，包括无脑、露脑、脑脊膜膨出、颅脊柱裂和脊柱裂，是造成孕妇流产、婴儿死亡和终生残疾的主要原因，也是全世界一个重要的公共卫生问题，而关于神经管畸形的病因还未完全阐明。影响神经管畸形的因素较多，且多种因素间的交互作用复杂。解偶联蛋白2（uncouplingprotein-2，UCP2）由于在NTDs发病中的作用及可能作为NTDs预防的潜在治疗靶点而日益受到学者的重视。现就UCP2与NTDs的关系做一综述。

1UCP2概述

UCP2是位于线粒体内膜上的阳离子载体蛋白，编码于核基因组。它可以消除质子电化学梯度使氧化磷酸化解偶联，主要有能量代谢和脂代谢以及对线粒体膜电位（DeltaPsim）的调节等作用，通过ATP合成的调控抑制胰岛素的胞吐作用减少胰岛素的分泌和自由基产生，在许多疾病和组织细胞中有着不同的生理功能，其组织分布广泛，尤其在脂肪组织中表达较高。除了调节神经元活动之外，UCP2还参与限制活性氧的形成，保存钙稳态，并最终抑制细胞的损害。最近的证据表明，UCP2基因3′非编码区45bp碱基的缺失或插入是NTDs发生的一个独立危险因素[1-2]。增加UCP2的表达和活性与中风和创伤后神经细胞的生存密切相关。

2UCP2基因结构与分布

UCP2基因是在1997年被FleuryC[3]等发现并定位于人类11号染色体上，全长8.4kb，组成于8个外显子和7个内含子跨越8kb和6.3kb长的区域，编码氨基酸308个，分子量约为33000。不翻译两个5'端的外显子，其他6个外显子均编码UCP2的跨膜单位。有3个序列和结构类似的功能区，且信号结构为线粒体能量转移蛋白，形成两个跨膜螺旋定位于细胞质N末端和C末端具有细胞液定向的环连接，相似于其他线粒体阴离子携带家族。UCP2基因在脂肪、免疫相关组织以及胰岛中均有分布，无组织特异性。具有特殊标记结构的UCP2基因可能参与跨膜转运和脂肪酸阴离子结合[4]。有通过特异性低的通道和对基质特异载体的利用两种转运方式[5]。

3UCP2与NTDs的关系

神经管畸形是导致孕妇流产、婴儿死亡和终身残疾的主要原因之一，影响NTDs的病因涉及遗传和环境因素，且多种因素间的交互作用复杂。到目前为止，各国对NTDs的研究已经取得了很大的流行病学进展。除叶酸摄入不足和营养素等缺乏之外，孕前肥胖是NTDs的又一重要环境危险因素[6-8]。然而，很少有已知的基因变异被确定为增加妇女肥胖的风险。肥胖体质、糖尿病、脂代谢与UCP2基因的多态性有密切的关系[9]。引发非胰岛素依赖型糖尿病和肥胖症基因方面主要体现在解偶联蛋白基因的突变和多态性，其对代谢的影响主要是通过有效线粒体能量偶联[10]。因此，UCP2基因可能是2型糖尿病的候选基因之一[11]。UCP2基因多位点联合变异可以提高与肥胖、糖尿病的联系[12]。由于糖尿病属全身性代谢疾病，且糖尿病孕妇造成子代神经管畸形的患病率很高，因此，糖尿病是NTDs的重要危险因素[13]。UCP2与能量代谢、肥胖及糖尿病的相关性启示研究者们开始关注UCP2与NTDs的关系。有研究显示，肥胖和糖尿病的妇女有增加NTDs的风险，因为其不同的代谢胚胎的环境[14]。ParriW等研究发现，糖尿病引起的自由基的代谢异常、氧化应激和肌醇代谢通路的交互作用也是导致后代NTDs的一个重要原因[15]。与叶酸相关的几个基因已经被确定为NTDs的危险因素，UCP2是一个有吸引力的候选基因增加NTDs易感性，因为它可能成为连接肥胖以及能量代谢、2型糖尿病和调节活性氧的关键基因。实验研究也表明了糖尿病胚胎毒性的指标通过活性氧的减少而降低，氧自由基通过不同的机制作用于胚胎[16]。然而，在患糖尿病鼠的畸形胚胎中已得到证实，氧自由基增加能改变转录因子的能力调节使其氧化还原状态被转变。活性氧由于解偶联蛋白的变异而产生，使得转录因子的表达受到影响，进而导致了神经管发育的调节受到影响[10]。由于UCP2的变异能够影响能量代谢、体重调节和避免活性氧的产生引发肥胖和糖尿病，进而有可能成为导致NTDs的危险因素。

4UCP2基因多态性与NTDs

神经管畸形是在早期的胚胎发育中，由于遗传倾向和一些致畸因素的影响，导致神经管闭合不全而产生的一组出生缺陷。国外有文献报道，出生缺陷与母亲患糖尿病有关[17-19]。HubinontC等从怀孕中期的孕妇子宫中取无脑畸形胎儿的血样对胰岛素进行检测，认为高胰岛素血症可能是发生无脑儿的原因[17]。HendricksKA等[20]的调查结果发现，高胰岛素血症是NTDs的一个极强的危险因素。FriedrichMJ等[21]研究发现糖尿病孕妇分娩先天性出生缺陷婴儿是正常的孕妇的2～5倍。FineEL等[19]进一步分析了其原因，认为糖尿病孕妇分娩先天性畸形婴儿是因为胚胎中葡萄糖升高的结果引起胚胎中基因表达紊乱。2型糖尿病发病的主要机制是胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能损害，其主要的环境因素是肥胖，而胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能损害、肥胖均先发生于2型糖尿病，所以2型糖尿病的发病与影响这三方面的因素有关。且UCP2是2型糖尿病的候选基因之一，肥胖和糖尿病的妇女有增加NTDs的风险。在UCP2基因中有几种基因变异，其中就包括3′端非翻译区（3′UTRD/I）缺失与插入一段45bp的碱基和A55位点位于第4外显子的Ala替代Val（A55V）以及启动子区域-866位点G/A的多态性。国内外有研究表明UCP2基因3′UTRD/I多态性是神经管畸形潜在的危险因素，A55V多态性未见与神经管畸形有统计学关联[1-2]。而美国德克萨斯州VolcikKA等[22]关于UCP2多态性和神经管畸形关系的研究结果显示，3′非编码区碱基的缺失和插入和A55基因多态性与NTDs之间均存在着统计学的关联，但在爱尔兰人群的UCP2基因的研究中却未发现这两个多态位点与NTDs有统计学关联。国内外研究的结果不一致的原因可能是不同种族和人群之间、不同的遗传和和环境因素之间，UCP2基因多态频率分布差异所致。或者是样本例数不足和人群的选择不具代表性以及肿瘤发生的病因学中交互作用不同，病例的纳入标准和偏倚的控制等。

总之，UCP2基因型的变异可能导致代谢的改变，从而使氧自由基在神经胚中的表达受到影响，由此可增加NTDs的发病风险[23]。因为肥胖和糖尿病的妇女有增加NTDs的风险，而基因UCP2是2型糖尿病的候选基因之一，因此可能也是NTDs的易感基因型。但目前国内外UCP2多态性与神经管畸形的关系研究结果尚不一致。

综上所述，具有调节能量代谢和胰岛素分泌功能的UCP2可能是将2型糖尿病和NTDs相联系的关键基因，胰岛素抵抗和B细胞的功能损害是2型糖尿病的主要发病机制，多种基因和环境因素的作用导致了2型糖尿病的发生。多项研究已表明UCP2基因与肥胖和2型糖尿病以及NTDs有关。由于UCP2基因型的改变导致代谢的改变影响了氧自由基在神经胚中的表达，从而使NTDs的危险性增加。NTDs是遗传和环境等多种因素所致，且多种因素间的交互作用复杂，其具体机制目前还不是很清楚，基因和基因之间以及基因与环境之间都存在着交互作用。如果能够通过对可能与NTDs相关基因的研究，发现其单核苷酸多态位点。广泛寻找神经管畸形与肥胖、糖尿病的其他相关基因的关系，特别注意多种基因的联合作用，再结合环境因素在大规模的人群中进行跟踪调查研究，为阐述神经管畸形的病因和机制，揭示神经管畸形的遗传基础和防治具有重要意义。

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（收稿日期：2012-08-16 本文编辑：陈 俊）