丙戊酸钠治疗急性脑出血临床疗效观察

郭熙雄，张美彪

（浙江省兰溪市人民医院神经外科，浙江兰溪321100）

·论 著·

丙戊酸钠治疗急性脑出血临床疗效观察

郭熙雄，张美彪

（浙江省兰溪市人民医院神经外科，浙江兰溪321100）

目的评价丙戊酸钠治疗急性自发性脑出血的临床疗效。方法发病6h内的急性自发性脑出血患者124例随机分为治疗组和对照组。除常规治疗外，治疗组给予丙戊酸钠600mg/d口服治疗3周，对照组给予相同疗程的安慰剂治疗。结果2组在年龄、体质量、血压、血肿量及Glasgow昏迷量表等评分基线值上差异均无统计学意义；入院72h后2组血肿量差异无统计学意义；入院7d后2组血肿量变化差异有统计学意义（P＜0.05），但2组脑水肿量差异无统计学意义；发病3个月后治疗组美国国立卫生研究院卒中评估量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分、Bartgek指数评分及改良Rankin量表评分较对照组均有显著的改善；治疗组预后不良率显著降低。两组药物不良反应率差异无统计学意义。结论丙戊酸钠早期干预急性自发性脑出血安全且有效。

脑出血；丙戊酸；血肿

原发性脑出血具有很高的病死率和致残率，然而迄今尚无特殊的治疗方法，对于没有明确手术指针的患者，目前仍以脱水、止血、控制血压、防治并发症等常规治疗为主，但药物疗效差强人意［1－2］。丙戊酸钠作为抗癫痫的一线药物在临床已应用多年，最近研究［3］发现丙戊酸除抑制γ-氨基丁酸受体外，还能调节多种基因的转录表达并具有调控凋亡等作用。国外学者研究［4］发现丙戊酸钠在脑出血动物模型中具有显著神经保护作用，本研究的目的在于探

索丙戊酸钠早期干预对脑出血患者是否安全和有效。

1 资料与方法

1．1 研究对象：2008年8月—2011年12月我院收治的起病6h内的自发性脑出血患者130例（其中6例中途因病情变化采取手术治疗而排除），诊断均经头颅CT证实。均排除年龄＜18岁及＞75岁的患者；计划手术的患者；病前服用抗凝剂及凝血障碍患者；妊娠或哺乳；既往脑卒中病史并遗留明显的神经功能障碍；创伤、动脉瘤、动静脉畸形、肿瘤等引起的继发性出血；Glasgow昏迷量表评分（Glasgow Coma Scale，GCS）≤5分；严重肝肾功能障碍。

1．2 分组及干预：124例患者随机分为丙戊酸钠治疗组（63例）和安慰剂对照组（61例）。入院后按中国急性脑出血治疗指南接受脱水、止血、控制血压、防治并发症等常规治疗，所用药物种类2组基本一致。治疗组3次/d服用丙戊酸钠（湖南湘中制药）600mg共3周；对照组予相同疗程的安慰剂片口服治疗。有吞咽功能困难的患者予胃管注入药物或安慰剂。

1．3 临床评价：入院即刻、72h和7d后复查头颅CT，估算血肿量和水肿量。在入组即刻和（或）3个月时评估美国国立卫生研究院卒中评估量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）、改良Rankin量表（Modified Rankin Scale，mRS）、Barthel指数（Barthel index，BI）以及GCS。以mRS 4～6分定义为预后不良。所有评估者均需对分组不知情。

1．4 统计学方法：应用SPSS11.0软件对数据进行统计分析。计量资料以±s表示，组间比较采用t检验。计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2．1 基线特征：2组年龄、体质量、血压、血肿量凝血酶原时间、GCS和NIHSS差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。2．2 影像学分析：丙戊酸对脑出血早期期血肿扩大作用效果与安慰剂类似。入院7d后，丙戊酸钠治疗组对血肿的吸收明显快于安慰剂对照组（P＜0.05），但对水肿作用效果不明显。见表2。

表1 2组基线特征比较Table 1 Com parison of baseline characteristics between two groups ±s）

表1 2组基线特征比较Table 1 Com parison of baseline characteristics between two groups ±s）

MAP：mean arterial pressure；Hematoma vol：hematoma volume；PT：prothrombin time；GCS：Glasgow Coma Scale；NIHSS：National Institutes of Health Stroke Scale

Groups n Age（years）Bodymass（kg）MAP（mmHg）Hematoma vol（mL）PT（s）GCS（scores）NIHSS（scores ）Contral 61 58.7±13.6 68.4±17.3 132.4±10.3 23 22.1±8.6 11.9±2.7 13.8±3.1 11.2±2.8 .5±9.7 12.6±3.2 14.2±2.9 10.6±2.7 Treatment 63 60.1±16.4 65.7±19.6 129.9±11.6

表2 2组不同时间点影像学表现Table 2 Change in volumetry of hemorrhage and edema overtime between two grups ±s，mL）

表2 2组不同时间点影像学表现Table 2 Change in volumetry of hemorrhage and edema overtime between two grups ±s，mL）

*P＜0.05 vs contral group by t testC.H.V：the change of hematoma volume

Groups n 72h 7d Hematoma C.H.V Edema Contral 61 26.1±10.0 2.6±2.8 10.3±4.3 22.0±9 Hematoma C.H.V Edema 18.5±8.8 .7 4.1±2.0 17.4±7.8 Treatment 63 24.2±9.4 2.1±2.2 9.2±3.6 19.3±8.5 4.9±2.1*

2．3 临床疗效：发病3个月后治疗组NIHSS、mRS及BI评分较对照组均有显著改善，同时丙戊酸治疗能显著降低3个月后的预后不良率。见表3。

表3 2组3个月后临床评价比较Table 4 Com parison of clinical outcom e at 3 months between two groups ±s，scores）

表3 2组3个月后临床评价比较Table 4 Com parison of clinical outcom e at 3 months between two groups ±s，scores）

*P＜0.05 vs contral group by t test ＃P＜0.05 vs contral group byχ2testmRS：Modified Rankin Scale；NIHSS：National Institutes of Health Stroke Scale；BI：Barthel index；P.O.R：the poor outcome rate

Groups n MRS NIHSS BI P.O.R（％）Contral 61 3.8±1.1 17.2±1.7 44.7±13.6 29.5 Treatment 63 1.5±1.0*3.8±1.4*65.4±16.2*12.7＃

2．4 不良反应：2组均无明显药物不良反应事件报告。2组治疗前后血检未见明显肝功能及骨髓抑制现象。无患者因为药物耐受问题退出本试验。

3 讨 论

本研究结果显示在急性自发性脑出血患者中早期应用丙戊酸钠能加快血肿吸收和神经功能恢复，减少不良预后且无明显不良反应。但是应用该药并不能显著减少发病后72h内的血肿扩大，对脑水肿也无显著疗效。

本研究的纳入对象绝大部分是高血压脑出血患者，这也是临床上所能见到的最主要的脑出血发病类型。迄今为止脑出血的治疗仍是一个神经内外科的难题，手术效果不明确［5］，也缺乏特异性的内科治疗方法［6］。理论上针对血肿扩大的治疗最有可能获得最明显的治疗效果，但是现有的大型随机双盲对照临床试验对减少血肿扩大所能达到的治疗效果证据不足［7］。有学者［4］在动物模型研究中发现丙戊酸钠显示能显著减少24h内血肿量，但是这一现象并没有在本研究中出现。尽管丙戊酸钠治疗组患者72h内的血肿扩张有所减轻，但与安慰剂对照组比较差异无统计学意义。这可能与丙戊酸钠所用剂量差异相关。动物模型研究中多应用600mg· kg－1·d－1［4］，而临床研究中为减少并发症应用剂量约为10mg·kg－1·d－1。在脑出血超早期给予大剂量丙戊酸钠短期的冲击治疗是否安全有效，还需要进一步的临床验证。

丙戊酸钠加快脑血肿吸收的机制目前并不明了，这可能与丙戊酸通过抑制组蛋白去乙酰化酶调节基因转录，从而达到调节炎症反应的作用相关，这一作用可能会通过某种机制加快吞噬细胞向血肿部位聚集并提升吞噬等功能从而促使血肿加快吸收。尽管加快血肿吸收在理论上能加快神经功能的恢复，但是这可能并非丙戊酸取得疗效的惟一原因，在脑出血动物模型研究中发现丙戊酸钠通过显著抗凋亡作用发挥神经保护作用［4］，这或许是丙戊酸钠能使脑出血患者获益的另一重要原因。

丙戊酸钠由于其影响多种重要底物的基因转录而越来越受重视。在神经科学领域中，大量关于丙戊酸钠治疗非癫痫的临床研究已经展开［8］，但大部分并没有取得令人兴奋的结果［9］。本研究结果提示丙戊酸钠可能在脑卒中治疗中取得令人意想不到的结果，其确切疗效有待大规模的临床研究进一步观察。

［1］MOUSSOUTTASM.Challenges and controversies in the medical management of primary and antithrombotic-related intracerebral hemorrhage［J］.Ther Adv Neurol Disord，2012，5（1）：43－56.

［2］KATSUKI H.Exploring neuroprotective drug therapies for intracerebral hemorrhage［J］.Pharmacol Sci，2010，114（2010）：366－378.

［3］李新枝，聂政.丙戊酸对大鼠急性脊髓损伤的保护作用［J］.中国康复医学杂志，2011，26（4）：347－350.

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［5］ZHOU HG，ZHANG Y，LIU L，etal.Minimally invasive stereotactic puncture and thrombolysis therapy improves long-term outcome after acute intracerebral hemorrhage［J］.J Neurol，2011，258（2011）：661－669.

［6］ARIMA H，ANDERSON CS，WANG JG，et al.Lower treatment blood pressure is associated with greatest reduction in hematoma growth after acute intracerebral hemorrhage［J］.Hypertension，2010，56（5）：852－858.

［7］YUAN ZH，JIANG JK，HUANGWD，et al.A meta-analysis of the efficacy and safety of recombinant activated factorⅦfor patients with acute intracerebral hemorrhage without hemophilia［J］.JClin Neurosci，2010，17（6）：685－693.

［8］黄圣明，王海珍，黄希顺.丙戊酸体外对小鼠多巴胺能神经元的保护作用［J］.郑州大学学报：医学版，2010，45（5）：798－800.

［9］KISSEL JT，SCOTT CB，REYNA SP，et al.SMA CARNIVAL TRIAL PARTⅡ：a prospective，single-armed trial of L-carnitine and valproic acid in ambulatory children with spinal muscular atrophy［J］.PLoSOne，2011，6（7）：e21296－21300.

（本文编辑：刘斯静）

EFFICACY AND SAFETY OF VALPROIC ACID FOR ACUTE INTRACEREBRAL HEMORRHAGE

GUO Xixiong，ZHANG Meibiao
（Department of Neurosurgery，the People′s Hospital of Lanxi City，Zhejiang Province，Lanxi321100，China）

Objective The purpose of the study was to investigate the efficacy and safety of valproic acid in patientswith intracerebral hemorrhage.MethodsA total of 124 patients within 6 hours of acute intracerebral hemorrhagewere randomly divided into treatment group and contral group whowere treated by valproic acid 600mg/d，ormatching placebo，in addition to standard care.The volumes of the hematoma and edema were analyzed with brain CT scans.Efficacy measuresweremodified Rankin Scale（mRS），Barthel index（BI）and the National Institutes of Health Stroke Scale（NIHSS）.ResultsBoth groupswere well matched for prognostic variable including Glasgow Coma，body mass，age，and initial volumes of the lesions.The volume of the hematoma and edema at 72 hours were similar in two groups. Valproic acid treatment significantly reduced the volumes of hematoma but not edema at 7d as compared with the volumes in the control group（P＜0.05）.NIHSS，mRS and BI in patients treated with valproic acid were ameliorated significantly greater than in patients of control group.Mortality and adverse events were similar in both groups，while the poor outcome rate was significantly lower in valproic acid-treated group than that in control group.ConclusionThese Results suggest that valproic acid may be safe and efficacious in patientswith acute intracerebral hemorrhage.

cerebral hemorrhage；valproic acid；hematoma

R743.3

A

1007-3205（2013）05-0519-03

2012－05－02；

2012－09－20

郭熙雄（1972－），男，湖北武穴人，浙江省兰溪市人民医院主治医师，医学硕士，从事颅脑外伤、脑血管疾病诊治研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2013.05.009