王 丹
贵州省遵义医学院肾病风湿科,贵州 遵义 563000
造影剂肾病早期肾损害标志物的研究进展
王 丹
贵州省遵义医学院肾病风湿科,贵州 遵义 563000
造影剂肾病;急性肾损伤;标志物
随着现代影像技术和介入治疗的不断发展,特别是血管造影术、心脏血管再通技术的应用,造影剂肾病 (contrast-induced nephropathy,CIN)已成为医院获得性急性肾损伤的第三位原因[1,2],寻找早期诊断CIN的方法已成为临床研究的重要方向。近年来,随着相关检测手段和技术方法的不断改进,一系列肾损害标志物相继被发现。本文对近年来发现的CIN生物标志物进行综述,有助于CIN的早期诊断、早期治疗。
造影剂肾病是指[2]血管内注射造影剂48~72h后发生的无其它原因可以解释的急性肾功能减退,通常以血清肌酐(SCr)较造影前基础值升高25%,或是SCr升高44.2μmol/L(0.5mg/m l),排除其他肾脏损害的因素。造影剂肾病发病机制目前尚未完全清楚,目前认为造影剂对肾脏的作用主要表现在肾髓质缺血缺氧[3]和造影剂的直接毒性[4]两个关键因素,且两者相互影响,促进CIN的发生、发展。
1.1 肾脏血流动力学改变 研究发现[3]CIN的发生与肾脏血流动力学改变有关,肾血管对造影剂的反应可分为两个时相[3,5],首先是肾血管扩张时期,仅数分钟,随后进入血管痉挛性收缩时期,约长达4h以上。肾血管持续性收缩造成肾脏血流重新分配,大部分血流被肾皮质截留,导致肾髓质缺血严重,造成肾小管上皮细胞严重缺血缺氧,肾小管上皮细胞损伤、凋亡或坏死,诱发肾功能衰竭。
1.2 造影剂对肾小管上皮细胞的直接毒性 血液中的造影剂主要通过肾小球滤过排泄,由于肾小管中的水分被重吸收而高度浓缩,肾小管中造影剂的浓度可达血浆浓度的50~150倍,从而导致肾小管上皮细胞损伤,表现为空泡变性和溶酶体改变。体外培养证实[5],造影剂对肾小管上皮细胞有直接毒性作用,缺氧可加重造影剂对肾小管上皮细胞的毒性作用。其毒性机制[5,6]可能与造影剂破坏肾小管上皮细胞线粒体、干扰细胞能量代谢有关。
现临床多采用SCr作为我们诊断CIN的“金标准”,但其敏感性较低,且容易受多种因素的影响,很难及早发现CIN而耽误病情,故临床急需一种更加敏感、可靠地生物学标志物取代SCr。目前关于CIN早期诊断生物标志物的研究主要有:中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白 (NGAL)、肾损伤分子-1(KIM-1)、白细胞介素-18(IL-18)、胱抑素C(CysC)、肝脏型脂肪酸结合蛋白(L-FABP)、成骨蛋-7(BMP-7)等,相关临床研究表明,这些指标可能有较好的特异性及敏感性,有助于CIN的早期诊断、早期治疗(见表1)。
2.1 中性粒细胞明胶酶相关性载脂蛋白(neutrophil gelatinase associated lipocalin,NGAL) NGAL属于载脂蛋白超家族[7],NGAL正常低水平表达于肾脏,肺脏等。肾缺血损伤后NAGL在肾单位多处表达上调,可以很快的在血液和尿液中检测到[8]。Hirsch R等[9]在91例0~18岁的儿童在行左右心导管检查时,测定患儿使用造影剂后2h、6h及24h的血NAGL水平,发现CIN的患儿血中的NAGL水平在术后2h就开始明显升高,且与肾损伤程度有关。目前NGAL作为一个新的生物标志物,还需要进行更多的大型的多样本的临床研究证实。
2.2 肾损伤分子-l(kidney injurymolecule l,KIM-1)KIM-1是肾脏近曲小管上皮细胞一种跨膜糖蛋白,属于免疫球蛋白基因超家族。KIM-1在正常肾组织中表达量很少,在受损或者缺血肾组织的近曲小管表达量极高,并与肾损伤的严重程度相关[10]。KIM-1在肾损伤发生后12h开始表达和分泌,并持续存在于肾小管上皮细胞直到细胞损伤完全修复。罗群等[11]研究显示KIM-1在术后6h为术前的1.6倍,24h达峰值为术前3.5倍,至48h仍保持较高浓度。同时KIM-1在体外及体内室温条件下尿液中分解不受尿液理化性质影响[12]。
2.3 白细胞介-18(interleukin-18,IL-18) IL-18是Okamura[13]于1995年首次提取出来的,是肾小管急性肾损伤后释放的一种前炎症因子,在缺血性急性肾功能衰竭时,IL-18升高尤其明显。Wang等[13,14]对150例行冠状动脉造影术患者进行临床观察,其中有30例患者发生CIN,CIN组术后24h尿IL-18浓度显著升高,非CIN组未检测到类似升高。因此尿IL-18是早期反应CIN较好的生物标志物。
2.4 胱抑素C(cystatinc,CysC) CysC是一种低分子量非糖化蛋白质,能在所有有核细胞中恒定的,持续地转录及表达,肾脏是清除循环中CysC的唯一场所[15],所以CysC是一种理想的反映肾小球滤过率变化的内源性标志物。冠状动脉造影后5h内,患者CysC和SCr水平较术前均无明显变化,但CysC在造影后的24h达高峰,并在48h内回落为造影前水平,而SCr在24h开始升高,且在48h后仍持续升高。Parikh等[16]的研究显示,CysC比肌酐更准确、敏感地反映肾功能的变化,目前CysC的检测已在临床广泛使用。
2.5 肝脏型脂肪酸结合蛋白(liver type fatty acid bindingprotein,L-FABP) L-FABP是一种细胞内结合游离脂肪酸的小分子蛋白,在肾脏中的L-FABP主要表达于近端小管细胞[17],由于其分子量较小,当肾小管细胞损伤时,细胞膜通透性升高,使其快速溢出,被认为是反应肾组织损伤的敏感特异性标志物[18]。
2.6 成骨蛋白-7(bonemorphogenic protein-7,BMP-7) BMP-7是转化生长因子超家族一员[19],可维持肾小管上皮细胞分化,Duranay等[20]研究了45例基础SCr在123. 76μmol/L的冠状动脉造影患者,CIN患者BMP-7水平明显降低,而非CIN患者BMP-7水平则维持在正常范围内。该指标为CIN的早期诊断及治疗提供新思路,但由于该研究限于临床小样本实验,仍需进行大型临床试验。
Table1 PCI术后确诊CIN患者相关标记物的特点[21].
CIN是冠状动脉介入诊疗术严重的并发症之一,且有较高的致残率和致死率,目前尚无特效的治疗方法,关键在于早期诊断并给予预防性治疗。大量研究发现NGAL、KIM-1、IL-18、CysC、L-FABP、BMP-7等都是早期预测CIN可靠标志物。但是各个标志物在血液或尿液中出现的时间不同,在病程中的变化特点尚不完全明确,目前检测水平的定量技术尚不完全成熟,很多标志物的检测面临着技术难题。根据标志物表达时间的不同,以及敏感部位的不同将各种已有标志物有效地联合起来检测,以提高检测精度、是后续研究中的一个重要潜在方向。相信随着生命科学技术及检测技术的发展,对CIN的认识将不断深入,终将会找到一种或几种理想的标志物及新的检测方法,且正朝着更灵敏、更准确、更特异、自动化的方向发展,为CIN的早期预测及有效治疗提供保障。
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R69
A
1007-8517(2013)08-0060-02
2013.03.05)
王丹(1985-),女,硕士在读,研究方向:造影剂肾病。