现代中药制剂研究进展

牛婷婷综述，张秀荣审校 (1.吉林医药学院药学院，吉林 吉林 132013;2.延边大学，吉林 延吉133000)

中药制剂成分复杂，且多数成分不清楚、作用机制不明确，由于用药习惯和采用传统制剂工艺，致使制剂外观“粗、大、黑”，起效缓慢，质量难以控制等。这不仅使现代人抵制中药的意识增强，还直接导致中药在国际上的竞争力缺失。中药治病“多用复方”，现代药理学研究证明其具有“多种成分”及“多个靶点”特征。采用高新科学制药技术，研究中药效标成分和作用机理并按国际药品标准进行生产，在尊重中医用药理论的基础上，以提高中药制剂临床疗效、降低毒副作用、扩大给药途径和用药人群为目的进行剂型改革与制剂研究，是增强中药国际竞争力、实现中药制剂现代化的关键。中药制剂研究是国内许多学者仍在积极探索的问题，如何解决中药复方多种成分的作用及分析、建立优化组方的研究方法、将中药理论与现代配伍组方相衔接，是今后需要面临的重大研究课题。中药有效成分、单方、复方在体内过程的动态变化，会直接影响中药复方配伍的作用机制。总结出一种既能与世界医药接轨又不失中医药学本色的理论，这是中医药学能否走向世界的瓶颈问题。现代中药研究领域已取得了不少令人瞩目的成果，这一领域学者推崇的主要新观念有分子中药学、分子生药学、中药化学组学等。许多制药高新技术在中药制剂制备过程中得以应用，提高了中药制剂质量及生物利用度。

1 中药组方新理论——分子中药学

分子中药学是研究中药中的各个分子成分的结构和理化性质，其目的是阐明组成中药的各分子对生物体的反应性。分子中药的本质是中成药，但其处方组成不是中药原生药或饮片，而是已经通过经方证评价证实具有明确作用的有效部位的复方。中药和中药复方是由诸多具有特定骨架结构和药理活性的分子组成，确定单味中药或复方中药制剂中的有效成分或部位，并将他们称为“中药分子”［1］。采用现代中药研究技术，将提取分离获得的各个有效成分或部位，根据对中药“证”作用的主与次，以治疗主症的中药分子为“君药”、协同或增强君药疗效者为“臣药”、治疗次症者“佐药”，减毒或调和诸药者为“使药”等的中药分子配伍思想即为“方证组方”概念，按照“方证组方”并研制成功的中药新药称有机硅工业化现状为“分子中药”。把研究和分析中药或复方中的分子组成、结构、理化性质、药理活性及其机制和配伍规律的科学称之为“分子中药学”。该理论将极其复杂的中药成分，按化学结构和活性分解为若干群体，分别研究这些群体的化学组成和结构，并将其分为单味中药表征性成分和非表征性成分，使其系统化，以单味中药的主要组合分子群，组成新型中药。

“中药分子”是20世纪90年代由刘德麟［2］提出，主张中医理论必须现代化，并认为中药主要的整体效应可以归结为中药分子对机体生物分子的作用，这不仅可以把握中药治疗的整体效应规律，还有利于明确中药的疗效、用药部分、用量、炮制和制剂、副作用、禁忌证、毒副作用，确定中药合用时的功能与主治，判断中药配伍的歧义和发掘中药的新途径，力荐用中药分子方剂取代中药传统方剂，在中医药理论的指导下将中药的有效分子进行单方和复方用药，采用现代科学技术、制药工艺提纯不同有效成分，精制成便于服用、有利吸收的新制剂。分子中药学研究最大限度的利用现代相关科学技术，如纳米技术、超临界流体(SCF)萃取技术、吸附技术、膜分离和浓缩技术、冷冻干燥技术及发酵工程等，提取、分离和纯化中药中具有特定化学结构的分子;并通过层析、电泳、薄层色谱、高效液相色谱、红外和紫外、质谱、核磁等技术，确定中药分子的结构特征、理化性质;进行药理活性分析，确定其药理作用，毒副作用等;按照药剂学的研究方法，开发并研制分子组方、两个或更多分子的复方制剂;在应用生物等效性，动物模型和安全性评价及可控性人体疗效评价试验等方法，客观地判断中药中的分子药理、毒副作用和临床疗效［3］。总之，借鉴和运用现代科技手段与方法，首先对每种中药以传统的功能主治为线索，分析其有效活性成分即有效分子，研究定性、定量方法。对复方制剂，根据药味组成，区分不同药物，分别采取提纯方法，尽量保留其有效活性成分，尽量去除非有效成分即杂质，这不仅减少有效成分的损失，也减少用药量［1］。

2 中药制剂制备新技术

2.1 提取技术

随着中药现代化进程的进一步加快，传统技术已跟不上中药创新研究的要求，必须利用新技术和新方法进行创新性研究。高新科技不断发展，带动相关产业的发展，中药新的提取方法更是层出不穷。如SCF萃取技术、酶提取技术、半仿生提取技术、微波辅助提取技术等。SCF萃取技术工艺流程简单、提取温度低、萃取剂无毒无害、环保又高效，作为溶剂的SCF与被萃取物料接触，使物料中的某些组分(称萃取物)被SCF溶解并携带，从而与物料中其他组分(萃余物)分离，之后通过降低压力或调节温度，降低SCF的密度，从而降低其溶解能力，使SCF解析出其所携带的萃取物，达到萃取分离的目的［4］，CO2因其具有较适宜的临界条件和溶解度参数而常被作为萃取剂［5-6］。李鹏等［7］用 SCF萃取技术提取丁香中挥发油，提油率及丁香酚总量均比水蒸气蒸馏法、超声波提取法、正己烷提取法、乙醇提取法高，而且挥发油中丁香酚的含量较高、色泽较浅。陈学伟等［8］用酶提取法提取黄芪多糖，与传统水煮醇沉相比，黄芪多糖的提取率有了较大提高，将纤维素酶用于某些中草药的提取有着良好的应用前景。马涛等［9］利用微波萃取辅助-半仿生法，两次提取的pH分别为4.5和9，微波功率600 W，提取时间7.0 min，萃取温度60℃，在此条件下辽五味子多糖的提取率为14.697%，高于传统的水提醇沉法。

2.2 纯化技术

分子蒸馏技术，用于热敏性天然产物的分离，它是一种在高真空度(残气分子的压力＜0.1 Pa)下进行分离操作的连续蒸馏过程。由于蒸馏过程中冷却系统的不断抽气，使整个系统处于高真空度，从而使待分离混合物的沸点远低于常压，由于其操作温度远低于物质常压的沸点温度，同时物料被加热的时间非常短，避免破坏，用于浓缩或纯化高分子量、高沸点和高粘度的物质及热稳定性差的有机化合物［10］。崔刚［11］运用分子蒸馏法分离提取大蒜精油，当控制系统的压力为105 Pa、进料速度为1.2 g/min、进料温度为40～55℃、蒸馏温度为45.1℃时，具有最好的二次分子蒸馏效果，大蒜精油平均总提取率为0.476%，纯度达 99.85%。由文献［12-13］可知，在 220℃、1.5 mL/min条件下，进行葡萄籽油脱酸，过氧化值可从5.16 meq/kg降至0.5 meq/kg，游离脂肪酸含量降低于0.1%，维生素E保持率高达94.5%;采用三级分子蒸馏分离大豆脱臭馏出物中的维生素E，可得到纯度为65%的维生素 E，回收率接近90%。李卫民［14］等用超临界CO2萃取技术对大黄总蒽醌提取，参照大黄的超临界流体提取的稳定工艺参数，以总蒽醌含量和提取率为参考指标，比较超声、超临界和超声强化SCF提取效果。结果超声强化超临界明显优于超声、超临界的提取效果。超声强化SCF提取技术成功整合了两者在提取方面的优势，避免了两者的劣势，减少夹带剂的用量，降低回收工作量及成本，避免萃取物中的有效成分长时间加热而被破坏，同时缩短提取时间，提高工作效率。

分子印迹技术是近年来发展起来的一门新技术，应用领域很广，可应用于环境、食品及药物等领域。其基本原理是:模板(即印迹分子)与功能单体通过共价或非共价作用在溶剂中形成复合物，通过引发剂引发，将带有特殊官能团的功能单体与交联剂进行光或热聚合，得到高度交联的聚合物，然后通过物理或化学(如洗脱、水解等)方法除去模板，聚合物主体上就形成了与模板空间相匹配的具有多重作用位点的孔穴，这种孔穴对模板及与模板结构相似的分子具有特异性结合能力［15］。Theodoridisg 等［16］使用莨菪碱为替代模板合成了针对东莨菪碱的分子印迹聚合物进行固相萃取。李礼等［17］分别以中药黄栌的主要成分非瑟酮为印迹分子、丙烯酰胺为功能单体、乙二醇二甲基丙烯酸酯为交联剂，通过封管聚合法合成了分子印迹聚合物，将其装于自制的固相萃取柱中，通过优化清洗及洗脱条件，使非瑟酮与它的结构相似物槲皮素在柱上得到了很好的分离。

科学技术的进一步发展，中药化学成分提取分离的方法在不断地改进，更多科技含量高的方法被广泛应用，相信这些新技术的推广应用，将会使生产成本降低、产品质量提高，从而推动中药的现代化进程，为中药走向国际市场奠定基础。

2.3 制剂新技术

纳米技术应用最为广泛，纳米中药制剂包括脂质体、纳米包合物、微囊、乳剂、固体分散体、磁性纳米载体等，纳米技术也为中药新药的研制与开发提供了全新的思路和途径。徐辉碧等［18］利用材料学、工程学以及生命科学的学科优势，进行纳米中药的研究，据此提出了“纳米中药”的科学概念，并申请了纳米中药技术的第1个专利。将纳米技术与中药相结合，可以克服传统中药在生产和研究中存在的许多缺陷及无法解决的问题，并使得中药具备了增强中药的疗效或使其产生新的药效、提高药物的稳定性、改变传统剂型、丰富给药途径以及使药物具有缓控释及靶向的特点等。其中，缓控释给药系统具有可提高药物的溶出度和稳定性、增加药物的靶向性、降低对正常细胞的毒性、减少用药剂量、提高药物制剂的生物利用度等特点，近年来已经成为国内外药剂学研究的重点之一。

孙永慧等［19］将大蒜油制成β-环糊精包合物凝胶骨架缓释片，制得的缓释片在体外可缓慢释放达8 h，提高了制剂的生物利用度，降低了药物的不良反应以及对胃肠道黏膜的刺激性。苏玉永等［20］将水飞蓟素制成固体分散体，并以羟丙甲基纤维素为骨架材料制成缓释胶囊，制得的固体分散缓释胶囊具有良好的增溶效果与缓释效果。容建华等［21］将壳聚糖CS、海藻酸钠ALG、磁性纳米颗粒Fe3O4和带负电荷的双亲性磷脂在单分散胶体表面进行组装，制备了一种具有热磁双重响应性的新型载药微囊。由纳米级Fe3O4制备成的磁性微粒，其生物相容性好、无毒副作用、磁响应性强，可在外磁场作用下实现靶向给药，而在无外加磁场时磁性可很快消失，最终排出体外，是理想的医用磁性微粒［22］。高雷［23］等将槲皮素置于微囊中，所制的微囊大大增加其主药的溶出度，提高药效。

3 中药制剂的质量控制

中药为多成分体系，其药效是众多活性化学成分协同及综合作用的结果，甚至“非活性成分”也起到协同作用，中药化学成分的多样性和复杂性是发挥其疗效的物质基础，同时也是质量评价的重点与难点。在现阶段建立能全面反映所含化学成分的指纹图谱，将更有效的体现中药成分的复杂性，从而更好的评价中药的内在质量［24］。中药指纹图谱是指某种(或某产地)中药材或中成药经适当的处理后，采用一定的分析手段，得到的能够标志该中药材或中成药特征的色谱或光谱。指纹图谱的作用主要是反映复杂成分的中药及其制剂内在质量的均一性和稳定性，它是目前国内外广泛接受的一种中药质量控制模式和技术，同时也是中药理论研究与新药开发的研究模式和体系。中药指纹图谱在中药制剂质量评价中得到广泛的应用。对多成分体系的传统中药，制定有效成分的含量测定是至关重要的，尤其是对有效成分溶出的全过程含量检测。李海燕［25］等以六味地黄片，液相-质谱联用检测体外释放度。郑晓珂等［26］采用反相高效液相色谱法，运用相似度评价法和主成分分析法对各样品指纹图谱进行化学模式识别研究后，发现连翘成分随采收月份不同而各异，不同生长期采集的连翘中成分积累具有一定规律，该方法对连翘质量控制以及规范化种植提供了理论基础。陆臻等［27］选用明胶醇沉法对丹参注射液的制备工艺进行改进，采用高效液相色谱法对多批样品进行考察，建立指纹图谱，结果表明明胶醇沉法的制备工艺稳定可控。周欣等［28］采用水蒸气蒸馏法提取莪术挥发油，用GC-MS联用技术对其进行指纹图谱测定，通过HPMSD化学工作站检索Nist98标准质谱图库和WILEY质谱图库，并结合有关文献谱图解析鉴定了20个共有峰。崔佰吉等［29］采用高效液相色谱法，以灯盏乙素为基准物质，建立延灯滴丸的指纹图谱，为延灯滴丸的质量评价提供理论依据，为其药效物质基础研究提供可靠方法。刘小平等［30］通过对8份样品的Fourier图谱分析鉴定，获得六味地黄丸的标准X-射线衍射Fourier指纹图谱及特征标记峰值，建立六味地黄丸的新鉴定方法。

中药指纹图谱不仅可应用于中药材的真伪鉴别及质量评价、中药制剂生产工艺全过程的质量控制和最终产品的质量评价，还可用于药效物质成分鉴定和中药药效活性测定。GC-MS技术的联用［31-32］、毛细管电泳技术(HPCE)［33-34］、分子生物学技术［35］等指纹图谱技术获得发展，多维多息特征谱理论的提出与实践［36-37］，中药指纹图谱的数据挖掘与分析技术的改进［38-39］，中药1H NMR 指纹图谱研究［40］，将获得更多有意义的指纹图谱及与图谱相关信息，对中药现代化的研究发挥更大的作用。作为一种新的分析方法，在中药质量评价和控制方面得到了大量的应用，是保证中成药功效、实现现代化关键之一，是现代中药质量标准体系的核心技术和基石。

中药制剂研究是一个复杂的系统工程，其配伍组方已从传统模式发展到现代模式，即从饮片模式上升到层分、组分层次，通过合理的设计研究，使中药配伍实现定量分析，从成分清楚的组分中优化配伍组合，中药复方研究实现了历史性的突破。如何解决中药复方多种成分、乃至多种复杂成分之间的分离、分析，建立优化组方的研究方法，将中药理论与现代配伍组方相衔接，是中医药领域今后所面临的重大课题。中药复方制剂研究必须突出原有框架，继承和发扬原有中药的本质特征，力求满足社会医疗保健的需求，从现代研究的积累中进行理论总结与升华，产生新理论，实现对传统理论的超越。建立现代中药理论体系，认识和探索不断深入。分子中药学是基于国内外中药发展现状，运用分子中药理论进行的实践研究，这种创新研究是基于实践经验的积累。不论那个理论的提出，都是源于研究者在实践中的不断探索，是有依据和有意义的。新理论的提出不仅带动中医药学技术水平的提高，扩展中医药的生存空间，也必然带动整个医药产业的发展，推动人类战胜并征服顽疾。

［1］王四旺，谢艳华，孙纪元.中药现代化与“分子中药学”［J］.中国医学月刊，2002，1(9):743-745.

［2］刘德麟.分子网络调节-分析中药分子药理的理论工具与实验方法［J］.中国中医基础医学杂志，1997，3(6):1-5.

［3］王四旺，王剑波，谢艳华，等.综观中药研究新观点，试论药物开发新思路［J］.医学研究杂志，2008，37(2):95-99.

［4］霍 鹏，张 青，张 滨，等.超临界流体萃取技术的应用与发展［J］.河北化工，2010，33(3):25-29.

［5］Hartog C，Reinhart K.CONTRA:hydroxyethyl starch solutions are unsafe in critically ill patients［J］.Intensive Care Med，2009，35(8):1337-1342.

［6］Li Li，Li Zhisong，Ai Yanqiu，et al.Influence of acute hypervolemic hemodilution with different intravascular volume replacement on blood coagulation and renal function in elderly patients［J］.Life Sci J，2008，5(4):38-40.

［7］李 鹏，张琼光，丁英平，不同方法提取丁香中挥发油的比较［J］.中国医院药杂志，2006，26(8):945-947.

［8］陈学伟，马书林.酶法提取黄芪多糖的研究［J］.上海中药医药大学杂志，2005，39(1):56-58.

［9］马 涛，毛红燕，石太渊，等.五味子多糖的微波辅助-半仿生法提取工艺优化［J］.中国食品学报，2011，1(11):98-105.

［10］李政辉.分子蒸馏技术在中药提取中的应用［J］.机械设计与制造，2011，5(5):96-98.

［11］崔 刚.分子蒸馏法分离提取大蒜精油［J］.食品科学，2010，31(24):236-240.

［12］Sh Mada Y，Naka I S，Suenaga M，et al.Facile purification of tocopherols from soybean oil deodorizer distillate in high yield using lipase［J］.Am Oil Chem Soc，2000，77(10):1009-1013.

［13］Miriam M I，Gonzalo H，Mariadel C.Grape seed oil deacidification by molecular distillation Analysis of operative variables influence using the response surface method ology［J］.Food Eng，2007，81(1):60-64.

［14］李卫民，王治平，刘 杰，等.超声强化超临界流体萃取对大黄总蒽醌提取效果的探究［J］.中国实验方剂学杂志，2010，16(10):30-32.

［15］林罗艳，原 忠.分子印迹技术在中药活性成分分离纯化中的应用［J］.中草药，2007，38(3):457-460.

［16］Theodoridis G，Kantifes A，Manesiotis P，et al.Preparation of a molecularly imprinted polymer for the solid-phase extraction of scopolamine with hyoscyamine as a dummy template molecule［J］.J Chromatogr A，2003，987(1/2):103-109.

［17］李 礼，胡树国，何锡文，等.应用分子印迹-固相萃取法提取中药活性成分非瑟酮［J］.高等学校化学学报，2006，27(4):608-611.

［18］杨祥良，徐辉碧，吴继洲，等.基于纳米技术的中药基础问题研究［J］.华中理工大学学报，2000，28(12):104-105.

［19］孙永慧，王桂姬，王建明.大蒜油β-环糊精包合物缓释片制剂工艺研究［J］.中国中医药信息杂志，2007，14(11):24-55.

［20］苏玉永，刘亚妮，严慧娟，等.水飞蓟素固体分散缓释胶囊的研制［J］.中国医院药学杂志，2008，28(24):2115-2117.

［21］容建华，段泰炜，温鸿戈，等.热磁双重响应性载药微囊的制备及其性能研究［J］.高分子学报，2010(4):484-488.

［22］Lin M M，Kim do K，EI Haj A J，et al.Development of superparamagnetic iron oxide nanoparticles(SPIONS)for translation to clinical applications［J］.IEEE Trans Nanobioscience，2008，7(4):298-305.

［23］Gao Lei，Liu Guiyang，Wang Xiaoqing，et al.Preparation of a chemically stable quercetin formulation using nanosuspension technology［J］.Int J Pharm，2011，404(1/2):231-237.

［24］王 慧，王 帅，李明成，等.栽培参及其伪品的脱氧核糖核酸指纹特征研究［J］.北华大学学报:自然科学版，2013，14(2):172-175.

［25］Li Haiyan，Cui Xiangyong，Gao Feng，et al.Characterization and mapping of the multi-component release kinetics of a Traditional Chinese Medicine dosage form using a modified LC/MS/MS method and chemomic release kinetic theory［J］.Acta Pharmaceutica Sinica B，2011，1(2):106-114.

［26］郑晓珂，魏 悦，冯卫生.不同采收期连翘的HPLC指纹图谱研究［J］.中国实验方剂学杂志，2007，13(3):1-4.

［27］陆 臻，汝 芸.丹参注射液制备工艺的改进及其指纹图谱［J］.中国医院药学杂志，2007，27(6):769-771.

［28］周 欣，李章万，王道平，等.GC-MS法建立温莪术挥发油指纹图谱研究［J］.中国中药杂志，2004，29(12):1138-1141.

［29］崔佰吉，张宏梅，张秀荣，等.HPLC指纹图谱对延灯滴丸质量评价的研究［J］.中国中成药杂志，2012，34(1):3-7.

［30］刘小平，陈笑宇，宋 青，等.六味地黄丸的 X-射线衍射指纹图谱鉴定研究［J］.中药材，2005，28(3):184-186.

［31］赵陆华，单 臻，李晓晶.蛇床子挥发油GC和GC-MS指纹图谱的研究［J］.中国药学杂志，2007，42(12):889-891.

［32］金 宏，公衍玲，赵文英.丁香挥发油GC-MS特征指纹图谱［J］.青岛科技大学学报:自然科学版，2007，28(2):110-112.

［33］刘训红，李伟东，蔡宝昌，等.太子参的毛细管电泳指纹图谱研究［J］.南京中医药大学学报，2007，23(4):238-241.

［34］熊彩侨，穆小静，颜 磊，等.中药八角茴香的毛细管电泳指纹图谱以及莽草酸的含量测定［J］.药物分析杂志，2007，27(7):1024-1028.

［35］刘 江，陈兴福，邹元峰.基于中药指纹图谱多维信息的化学模式识别研究进展［J］.中国中药杂志，2012，37(8):1081-1088.

［36］郝 燕，董鸿晔，姜 楠，等.基于主成分分析的中药色谱指纹图谱多维多息特征数据挖掘方法研究［J］.中南药学，2007，5(3):267-272.

［37］聂 磊，罗国安，曹 进.中药二维信息指纹图谱模式识别［J］.药学学报，2004，39(2):136-139.

［38］汤 丹，李 薇，许 毅，等.广藿香指纹图谱解析的人工神经网络方法研究［J］.中药材，2004，27(7):534-536.

［39］许怀勇.中药指纹图谱在药品质量控制中的应用［J］.医药导报，2009，28(2):218-220.

［40］孙庆雷，赵红霞，林云良，等.黄芩的1H NMR指纹图谱研究［J］.波谱学杂志，2007，24(2):163-168.