阿托伐他汀对局部缺血再灌注的保护作用*

张雅茜

(中国医学科学院血液学研究所血液病医院，天津 300020)

阿托伐他汀(ATV)是3－羟甲基戊二酰辅酶A(HMG－CoA)还原酶抑制剂，通过抑制肝脏胆固醇的合成有效地降低血浆胆固醇与脂蛋白水平，并通过增加肝细胞表面低密度脂蛋白(LDL)受体数目，增加LDL的摄取和分解代谢，同时减少LDL的生成［1］。近年来研究表明，阿托伐他汀还具有抗炎、抗氧化和保护血管内皮功能等作用，通过多种机制减轻缺血再灌注器官的损伤，综述如下。

1 对缺血心肌的保护作用

随着冠状动脉旁路搭桥术以及冠状动脉介入治疗等技术在临床的广泛应用，心肌梗死缺血再灌注损伤成为心肌梗死的治疗重点。心肌缺血再灌注(IRI)损伤是困扰临床的严重并发症，成为亟待解决的问题。动物实验发现，他汀类药物能改善心肌缺血再灌注损伤，保护心肌细胞。

黄雨胜等［2］观察到阿托伐他汀能抑制iNOS表达，诱导eNOS表达，增加NO水平，减轻微血管及心肌线粒体损伤，减少心肌梗死及无复流。表明阿托伐他汀通过eNOS/iNOS－NO途径，激活线粒体ATP敏感钾通道和减轻微血管损伤。徐卫亭等［3］建立心肌缺血再灌注动物模型，通过观察阿托伐他汀钙短期预处理对调节心肌金属蛋白酶－2(MMP－2)和组织金属蛋白酶抑制剂－2(TIMP－2)表达水平的作用，探讨阿托伐他汀钙对心肌缺血再灌注损伤保护作用的可能机制。结果表明，阿托伐他汀钙短期预处理可能通过抑制MMP－2的表达、上调TIMP－2的表达而发挥心肌保护作用。逄丽红等［4］在兔心肌缺血再灌注模型基础上，通过测定心功能及心肌梗死率，观察阿托伐他汀对兔心肌缺血再灌注损伤的保护效果。研究表明，阿托伐他汀是通过改善血管内皮功能促进内皮细胞合成NO而产生兔心肌的保护和心功能改善作用，另外，阿托伐他汀可以激活线粒体K－ATP通道减小心肌缺血再灌注后的心肌无复流区。刘现亮等［5］评价阿托伐他汀对兔急性心肌梗死再灌注(AMI/R)后NO、内皮素－1(ET－1)水平的影响及对心功能的作用。阿托伐他汀能使缺血再灌注后血浆及心肌NO水平显著升高，ET－1水平显著降低，具有内皮保护作用;并可促进急性心肌梗死后心功能的恢复。徐海潮等［6］的实验结果表明，阿托伐他汀可以通过激活NO通路，延长了心肌细胞有效不应期，提高了舒张期兴奋阈和室颤阈，从而加强了心肌电生理稳定性，减轻了缺血复灌引起的心肌电生理损伤，可以减少缺血复灌心律失常发生的可能。

2 对脑缺血的保护作用

细胞凋亡是脑缺血损伤重要的生理病理机制，脑缺血损伤程度和细胞凋亡有直接的关联，细胞凋亡也参与脑缺血损伤机制过程，脑缺血发生的细胞凋亡是脑损伤的重要环节。实验研究表明，阿托伐他汀可通过多种途径抑制和减少细胞凋亡而发挥脑保护作用，是一种有效的神经细胞保护剂。

袁胜山等［7］制作大鼠脑缺血再灌注模型，观察到阿托伐他汀可以通过降低脑缺血再灌注大鼠脑组织细胞核因子 －κB(NF－κB)和白介素(IL)－1β、增强Livin表达、抑制细胞凋亡和脑内炎症而发挥脑保护作用。表明阿托伐他汀是通过抑制脑缺血再灌注大鼠脑内炎症，实现对脑缺血再灌注的脑保护作用。张益等［8］利用阿托伐他汀对大鼠脑缺血再灌注进行治疗干预，研究大鼠脑组织Livin和caspase 3的表达，探讨阿托伐他汀对脑保护作用的机制。结果表明，阿托伐他汀通过增加Livin表达和抑制促细胞凋亡基因caspase 3表达，对细胞凋亡产生抑制作用，减轻神经元的丢失。李东芳等［9］制作大鼠大脑中动脉缺血再灌注模型，探讨阿托伐他汀对脑缺血再灌注损伤的脑保护作用机制。结果显示，阿托伐他汀可以通过抑制大鼠脑缺血再灌注后脑组织CD40L、金属基质蛋白酶－3(MMP－3)表达发挥脑保护作用。倪红等［10］观察到脑缺血再灌注侧有P－选择素表达，并有一定的时间规律。使用阿托伐他汀预处理后P－选择素表达减少，髓过氧化物酶(MPO)活性下降，差异有统计学意义，阿托伐他汀给药4周、2周和3 d对P－选择素影响作用递减。证实阿托伐他汀有下调黏附分子在血管壁中的表达、抗炎等作用，且预防用药时间越长预防效果越好。

3 对缺血肝脏的保护作用

肝缺血再灌注损伤生理病理机制尚不完全明了，临床上常见于肝叶切除、肝移植、感染或失血性休克等过程中，会导致移植肝原发性无功能、肝功能损害等，直接影响患者的预后。探讨肝缺血再灌注损伤的发生机制与寻找各种抗肝缺血再灌注损伤的措施一直是肝脏外科的研究重点。阿托伐他汀钙有保护肝缺血再灌注损伤的作用。

赵剑锋等［11］建立大鼠70%的在体肝脏缺血再灌注模型，观察阿托伐他汀钙预处理与缺血后处理对其保护效应的比较，并探讨其作用机制。结果发现缺血后处理组和阿托伐他汀钙预处理组对大鼠肝缺血再灌注损伤有保护作用且效果相当。其可能的机制与其提高肌体抗氧化能力、清除氧自由基和抗炎作用有关。

4 对肺缺血的保护作用

肺缺血再灌注损伤是一个复杂的病理现象，其病理生理机制尚不完全清楚。寻找拮抗肺缺血再灌注损伤的方法，对加强围手术期肺保护的研究有重要的临床意义。研究发现阿托伐他汀有保护肺缺血再灌注损伤的作用。

杜坚宗等［12］建立原位阻断肺门的大鼠肺缺血再灌注损伤模型，研究胃灌注阿托伐他汀钙后肺损伤、自由基、一氧化氮合酶、肺表面活性物质相关蛋白 A(SPA)的变化，探讨阿托伐他汀钙对大鼠肺缺血再灌注损伤的防治作用及其可能的机制。结果发现，应用阿托伐他汀钙进行预防干预后，肺泡上皮和血管内皮损伤明显减轻，肺湿干重比(W/D)、肺通透性指数(LPI)、脂质过氧化合物〔丙二醛(MDA)〕、髓过氧化物酶(MPO)W/D比值、诱导性一氧化氮合酶(iNOS)表达降低，超氧化物歧化酶(SOD)活性、肺表面活性物质相关蛋白A、内皮型一氧化氮合酶(eNOS)表达升高。其机制可能为通过抑制由缺血再灌注激发的炎症反应从而减少自由基的产生，保持肺表面活性物质和内皮NO活性。

5 对肾缺血的保护作用

肾缺血再灌注损伤是引起急性肾衰竭和肾移植失败的重要因素之一，研究表明，免疫炎症反应在其发病机制中起关键作用［13］。最近研究发现，他汀类药物不仅可以有效降低血脂，同时还具有非依赖降脂的肾脏保护作用［14］。

蒋文渊等［15］探讨阿托伐他汀对大鼠肾缺血再灌注损伤中Toll样受体－4(TLR－4)及细胞核因子－κB p65(NF－κB p65)表达的影响。研究结果表明，阿托伐他汀预处理组的各时间点肾小管损伤及炎性细胞浸润显著减轻，血肌酐(Scr)水平明显下降，肾组织中的TLR－4、NF－κB p65的表达显著下降。在相应时项TLR－4、NF－κB p65表达的下降与肾组织损伤减轻的程度相一致。因此推论出阿托伐他汀可以通过TLR－4/NF－κB p65通路，下调TLR－4的表达，抑制其下游因子NF－κB p65的活化，缓解缺血再灌注损伤过程中的炎症反应，使急性肾损伤程度减轻，从而改善肾功能。林建漳等［16］建立大鼠肾缺血再灌注模型，观察阿托伐他汀的保护作用及其作用机制，结果显示，阿托伐他汀能显著减轻缺血再灌注后肾损伤的发生与发展，其作用机制可能与通过激活抗氧化，提高肌体清除氧自由基，提高抗炎作用，降低一氧化氮和抑制细胞凋亡有关。

6 对缺血脊髓的保护作用

缺血的脊髓组织血液灌注恢复后，其结构和功能不但不能修复，反而会加重原有损伤，甚至呈现不可逆性脊髓神经元迟发性死亡的情况，称为脊髓缺血再灌注损伤(SCI－RI)。而脊髓缺血后血流恢复引起的继发性损伤对疾病的发展起重要作用。如何预防或减轻这种损伤，一直是学者们关注的热点。

牒军等［17］制备脊髓缺血再灌注模型，评价不同剂量阿托伐他汀预处理对脊髓缺血再灌注损伤的影响。结果实验动物缺血再灌注12和24 h后行为学评分明显下降，中高剂量阿托伐他汀能明显增强超氧化物歧化酶活性、降低丙二醛含量及髓过氧化物酶活性。表明阿托伐他汀预处理对脊髓缺血再灌注损伤有一定的神经保护作用，其疗效与剂量有关。

综上所述，阿托伐他汀可通过多种途径发挥对心、脑、肝、肾等器官缺血再灌注损伤的保护作用，临床上除用于调脂治疗外，还可用于缺血性心、脑血管疾病的长期治疗，疗效确切，临床应用优势明显。随着动物实验基础研究的不断深入，应用领域不断拓展，将具有更广阔的临床应用前景。

1 贺宝霞，石磊，赵树进.阿托伐他汀的药物基因组学研究进展［J］.中国临床药理学杂志，2011，27(11):888

2 黄雨胜，张英杰.阿托伐他汀对大鼠心肌缺血再灌注后无复流的影响［J］.广东医学，2012，33(7):890

3 徐卫亭，李渊，赵良平，等.阿托伐他汀钙短期预处理对兔心肌缺血再灌注损伤的保护作用［J］.苏州大学学报(医学版)，2012，32(2):189

4 逄丽红，林志国，李鹏辉.阿托伐他汀对兔心肌缺血再灌注损伤的保护作用［J］.中国老年学杂志，2011，31(14):2704

5 刘现亮，赵希军，何国祥.阿托伐他汀对兔急性心肌梗死再灌注后一氧化氮、内皮素－1水平及心功能的影响［J］.中国病理生理杂志，2010，26(1):75

6 徐海潮，钱令波，茹筱晨，等.阿托伐他汀对大鼠心肌缺血/复灌电生理的影响［J］.浙江大学学报(医学版)，2010，39(6):589

7 袁胜山，余昌胤，张骏.阿托伐他汀对Livin、NF－κB与IL－1β在脑缺血再灌注大鼠脑组织中表达的影响［J］.中国老年学杂志，2010，30(19):2804

8 张益，蔡志友，晏勇.阿托伐他汀对大鼠脑缺血再灌注脑组织Livin、caspase 3 表达的影响［J］.重庆医学，2009，38(9):1112

9 李东芳，李光来，王改清，等.阿托伐他汀对大鼠缺血再灌注脑组织中CD40L和MMP－3的抑制作用［J］.临床医药实践，2010，19(9):643

10 倪红，储照虎，刘新亚.阿托伐他汀对鼠脑缺血再灌注后P－选择素、人髓过氧化物酶的影响［J］.中国临床药理学与治疗学，2009，4(12):1335

11 赵剑锋，翁爱彬，林丽娟等.阿托伐他汀钙及缺血后处理对大鼠肝缺血再灌注损伤保护效应的对比研究［J］.中国实用医药，2012，7(36):1

12 杜坚宗，董碧蓉.阿托伐他汀钙预防大鼠肺缺血再灌注损伤的实验研究［J］.四川大学学报(医学版)，2007，38(6):1043

13 Kinsey G R，Li L，Okusa M D.Inflammation in acute kidney inju － ry.Nephron Exp Nephrol，2008，109(4):e102

14 Chatterjee P K.Novel pharmacological approaches to the treatmentof renal ischemia－reperfusion injury:a comprehensive review.Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol，2007，376(1 － 2):41

15 蒋文渊，方敬爱，张晓东，等.阿托伐他汀对大鼠肾缺血再灌注损伤中TLR4及NF－κB p65的影响［J］.中国中西医结合肾病杂志，2011，12(6):531

16 林建漳，邓元荣.阿托伐他汀对大鼠肾缺血再灌注损伤后的影响与机制［J］.中国医院药学杂志，2011，31(24):2027

17 牒军，王坤正，李幸洲.阿托伐他汀预处理对兔脊髓缺血再灌注损伤的影响［J］.中国康复理论与实践，2010，16(10):931