浅谈肝肾综合征的药物治疗

刘梅 韩英

(山东省莱芜市中医医院，莱芜 271100)

肝肾综合征 (HRS)是严重肝病、肝硬化腹水患者病程后期出现的以进行性少尿或无尿、血尿素氮高等为主要表现症状，但肾脏病理检查无明显器质性病变的一种进行性、功能性的肾功能不全。虽然肝硬化不是HRS的唯一原因，但HRS最常见于肝硬化腹水患者。肝肾综合征最为显著的特征就是肾功能的严重衰竭，但无急性肾小管坏死或其他病理学异常，或仅具有与肾脏损害严重程度不成正比的轻微病理损害。目前医学界对肝肾综合征的发病机制有了较为一致性的认识，临床治疗上有药物治疗、肝移植、非药物治疗等。其中药物治疗是根据肝肾综合征的病理改变采用血管活性药物，同时辅助血浆等扩容剂。此方法能够改变高动力循环状态，抑制RAAS与交感神经系统兴奋，改善肾功能。

1 HRS的病理

HRS的病理生理学标志为肾脏血管收缩，而肾脏结构保持完整。虽对肾脏血管收缩的机制了解不多，但本文认为可能是多种因素共同作用的结果，主要包括缩血管物质的生成增加和舒血管物质的生成减少，以及神经-体液系统的共同影响[1]。

近年研究主张肝硬化时循环中的血管扩张因子有:一氧化氮 (NO)、胰高血糖素等，其中最主要的是由内毒素-细胞因子轴产生的NO。内毒素及其诱导的细胞因子TNF、IL-1等作用于内皮细胞及肝细胞，以精氨酸为底物合成大量的NO。NO作用于血管平滑肌，促使三磷酸鸟苷转变为环磷酸鸟苷，引起血管扩张。主要的缩血管激素有内皮素、内毒素、白三烯系列等[2]。Anand等报道:急性肝衰竭与肝硬化腹水患者的血浆内皮素水平显著提高。同时肝硬化患者的肝解毒力降低，易引起肠源性内毒素血症。内毒素的毒性机制可能是由脂多糖内层的脂质A直接引起动脉血管强烈收缩，亦可通过兴奋交感神经系统及儿茶酚胺释放;还可激活单核巨噬细胞生成许多炎性介质，同时刺激肾脏合成白三烯系列，白三烯系列也是强效的肾血管收缩剂，介导肾血管的收缩。主要的神经-体液因素包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和交感神经系统。肝硬化患者的RAAS增强，且在HRS患者其活性进一步提高。Hall等研究也证实，在HRS患者中，RAAS在全身血流动力学与肾局部血流动力学上都参与了肾血管的发病机制。

通过以上研究可知，关于HRS发病机理，目前为大多数人接受的是动脉血管扩张。由于肝衰竭时受刺激的肝肠等组织细胞产生或释放扩血管物质增加，对扩血管物质灭活能力下降，产生缩血管物质减少，血液分流，扩血管物质不经过灭活直接进入体循环，导致动脉血管扩张，有效循环血量不足，进一步激活RAAS和交感神经系统。在腹水形成早期，尽管由于肾脏输血管物质合成增加而致血管收缩系统的活跃，但肾脏灌注仍维持在正常或接近正常水平。但是，当发生血管收缩系统的活跃最大限度时，舒血管物质不能抵消其活性，或舒血管物质生成减少或肾脏内缩血管物质生成增加时，肾脏低灌注发生而导致HRS。

2 HRS的药物治疗

鉴于严重肝病是HRS的发病基础，肝功能改善是HRS恢复的前提，故针对肝病及其并发症的治疗，改善肝脏功能是必要的。HRS的血流动力学特征是心排量和血浆容量增加，而动脉血压与全身血管阻力降低，动脉有效循环血容量相对不足，多种因素造成肾脏低灌注，肾小球滤过率下降，导致肾功能衰竭。因此，目前主要针对肝功能衰竭、循环动力学改变、肾灌注不足、交感神经过度兴奋、内分泌与血管收缩因子的生成过度以及门静脉高压等环节进行治疗。药物治疗主要有以下几种。

2.1 血管活性药物 目前应用于临床的血管收缩药物主要有垂体后叶素类似物:特利加压素、鸟氨酸加压素和肾上腺素能受体激动剂;去甲肾上腺素和甲氧胺福林两类。

鸟氨酸血管加压素的第8位氨基酸被鸟氨酸替代，其缩血管作用显著增强，利尿作用减弱，与缩血管相关的不良反应增多。临床上应用鸟氨酸加压素治疗HRS始于1989年，但由于易引起较多其他并发症而被特利加压素取代。特利加压素为在赖氨酸血管加压素基础上第一位半胱氨酸上连接了3个甘氨酰，在体内特利加压素被内肽酶逐渐水解掉3个甘氨酰基，变成其活性产物——赖氨酸血管加压素。由于赖氨酸血管加压素维持稳定的低浓度水平，使特利加压素的半衰期延长，作用持久，可允许每4～6小时给药1次，而其与缩血管相关的不良反应减少。不同的研究显示，静脉应用每4～6小时给0.5～2.0毫克此药后，50% ～75%患者的肾功能明显改善，患者对其耐受性良好。还有类似的实验与临床显示:对特利加压素不敏感的因素包括年龄、重度肝衰及未联合使用白蛋白，白蛋白扩容治疗可极大地提高特利加压素治疗的有效性。

2.2 扩容药物 当出现过度利尿、大量放腹水、出血等引起血容量减少因素时，可使用扩容药物治疗。扩容后可以暂时改善肾功能，增加尿量。扩容一般可用白蛋白、血浆等。单独应用似乎不增加疗效。目前推荐与特利加压素等血管活性药物联合使用，其实践效果显著。

其他药物治疗主要有多巴胺、内皮素A受体拮抗剂、内毒素受体拮抗剂与抗氧化剂等，疗效不确定、缺少大量样本实验或临床研究证实。

[1]梁扩寰.肝肾综合征的发病机制[J].内科急危重症杂志，2001，03:39-40.

[2]程望林，习建冬，姜绍连.肝肾综合征的发病机制研究近况[J].医学综述，2007，20:1596-1598.