胆囊收缩素在焦虑相关障碍中的作用探讨

郑 伦，郑希耕

1 胆囊收缩素(cholecystokinin，CCK)系统概述

CCK 是一种典型的脑肠肽，广泛分布于胃肠道和中枢神经系统，是迄今为止所发现的脑中含量最高、分布最广泛的神经肽之一。115 个氨基酸构成的前体分子经加工后以多种生物活性分子形式存在，如CCK58、CCK39、CCK33、CCK22、硫酸化的CCK8、CCK7 等，在中枢神经系统中含量最多且具有最高活性的是C 端硫酸化的八肽化合物片断CCK8。含有CCK的神经元广泛分布在中枢神经系统中，尤其在皮层边缘结构中分布众多。CCK 能神经主要的投射包括:室旁核、室周区、内侧视前区和环状核［1］。神经解剖研究提示，CCK 与多巴胺(dopamine，DA)、谷氨酸(glutamic acid，Glu)以及γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)等经典神经递质共存，与DA 共存的CCK 主要位于腹侧被盖区的神经元中，这些神经元投射到伏核核心部和壳部、嗅球以及前额叶皮层;与Glu 共存的CCK 主要位于前额叶皮层，这些CCK 神经元发出大量神经纤维到背侧纹状体。

CCK 受体可以分为1、2 两型，二者均为G -蛋白偶联受体超家族。1 型受体主要分布在胃肠道，中枢神经系统分布较少;2 型受体分布广泛，特别是在DA 神经投射密集的区域。以大鼠为例，CCK1 受体分布在孤束核、最后区、脚间神经核、下丘脑，而前额叶皮层、杏仁核和海马分布不多;CCK2受体主要分布于整个大脑皮层、基底神经节、纹状体、海马、下丘脑、杏仁核、腹侧背盖区。CCK 通过与靶细胞膜上的特异性受体结合而发挥胆囊收缩、胰酶分泌、延缓胃排空和抑制食欲等外周消化系统的生理作用，更为重要的是CCK 系统在摄食控制、学习记忆、焦虑反应、疼痛调解、神经精神异常以及DA、五羟色胺和阿片系统控制的药物依赖和戒断过程等中枢神经系统功能中发挥重要作用。

2 CCK 在焦虑相关障碍中的作用

焦虑和恐惧是一种重要的具有适应性意义的情感反应，有助于个体应对威胁自身安全的危险情景。对于外界应激出现的短暂焦虑倾向可以诱发适当的生理反应，这对于所有的高等动物来说具有重要的生存意义。焦虑状态由多种复杂的抑制、兴奋机制所调控，这些机制在一个高级动态的方式下相互作用，以使机体在非应激情景下维持适当的情感性反应水平，对于潜在的危险能够迅速做出反应，在应激状态下维持恰当的适应性行为反应，当威胁事件结束后快速恢复到正常的情感状态。与此相反，如果焦虑感受在应激原作用下过于强烈，应激事件结束后持续存在，在没有潜在威胁的情况下也能被诱发，并与非适应性的行为反应有关，即可从整体上诊断为“焦虑障碍”(anxiety disorder)。

根据美国精神学协会 (American Psychiatric Association，APA)发布的精神疾病诊断和统计手册(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM)，急性应激障碍(Acute Stress Disorder)、广泛性焦虑障碍(Generalized Anxiety Disorder)、强迫障碍(Obsessive -Compulsive Disorder)、创伤后应激障碍 (Posttraumatic Stress Disorder，PTSD)、社交恐怖症(Social Phobia)等都属于焦虑障碍范畴。本研究首先从应激情景对于内源性CCK 系统的激活作用入手，综述内源性CCK 释放量和受体在应激作用下的改变;然后就外源性CCK 制剂对于焦虑障碍的作用展开论述，考虑到PTSD 在病因的严重程度、临床表现特点等方面与其他焦虑障碍的区别，本研究单独叙述CCK 在PTSD 中的作用，其他焦虑相关障碍暂不进行区分，一并在“焦虑相关障碍”中统一论述。

2.1 CCK 系统可被多种应激情景激活 CCK 系统在焦虑相关障碍中具有重要作用，CCK 系统可被多种应激和冲突情景激活。Philipp 等［2］发现即将进行马拉松比赛的选手血浆中CCK样免疫物质水平升高，说明CCK 是预期应激的一个重要调控指标;再如，van 等［3］对体验过一次CCK4 注射后惊恐反应的被试，用再次注射CCK4 作为威胁诱发的预期焦虑研究中，被试表现出明显的焦虑症状，且功能磁共振成像(FMRI)显示焦虑相关脑区被激活;而这些预期性的焦虑紧张反应是焦虑障碍的重要内涵。自杀人群大脑组织取样研究显示，额叶皮层CCK 受体数量和亲和力常数(affinity constants)显著高于控制组，而自杀是焦虑/抑郁精神疾病严重的后果。

动物研究同样提示，焦虑样应激处理可以造成CCK 系统的激活。Nevo 等［4］采用微透析和放射免疫分析技术发现，2 min 的乙醚麻醉或者30 min 的束缚应激可以造成大鼠皮层CCK样物质显著增加;系统注射α2 受体拮抗剂育亨宾 (yohimbine)5 mg/kg可以造成CCK 样物质持续2.5 h 的上升，同时动物的理毛、呆滞、牙颤等焦虑样行为也显著增加;而抗焦虑药物地西泮(diazepam)5 mg/kg 的前处理可以完全拮抗乙醚麻醉、束缚应激或育亨宾处理造成的CCK 样物质释放的增加。这些结果提示，皮层的CCK 能神经传递在大鼠焦虑相关行为中增加，而地西泮的抗焦虑作用可能与其对于皮层CCK 能神经元的抑制性作用有关。Pratt 等［5］的研究发现致焦虑药物苯二氮卓类受体反义激动剂FG7142 可以增加杏仁核和海马处编码CCK 前体mRNA 的水平。除了束缚、电击等物理性应激处理外，Becker 等［6］指出在社会性应激—预期的社会挫败应激处理下，挫败大鼠的焦虑样行为与前额叶皮层细胞外CCK 水平的增加相关，且可以被抗焦虑制剂地西泮所拮抗;非挫败大鼠在行为反应和CCK 释放上均没有改变。

高架十字迷宫(elevated plus -maze，EPM)是基础研究中经常使用的焦虑测试模型。根据大鼠EPM 中表现出的高、低探索行为将大鼠分为低焦虑组和高焦虑组，高焦虑大鼠海马中CCK 受体数量显著低于低焦虑组和笼中控制组大鼠，额叶皮层CCK 受体数量则显著高于低焦虑大鼠，说明CCK 受体的改变存在脑区特异性，而在致焦虑剂FG7142 的急性处理下，大鼠额叶皮层CCK 受体结合力出现明显的上调。恐惧易化的惊吓反射(fear -potentiated startle，FPS)是一个条件化学习过程，对于焦虑和恐惧是一个敏感的行为测试指标。惊吓反射基值高低不同的大鼠其杏仁核CCK2 受体结合力没有差异;而经过条件性训练后的恐惧易化惊吓反射水平高的大鼠基底外侧杏仁核(basolateral amygdala，BLA)和中央杏仁核(central amygdala，CeA)的CCK2 受体结合力下降，伏核处CCK2 受体结合力无差异。这个结果提示，惊吓反射水平高的大鼠杏仁核受体结合力下调与运动性的基值或知觉个体差异无关，是条件化过程中脑区特异性的结果。而CCK2 受体的下调可能是受体活性上升的结果，是CCK 系统活性上调的一种代偿性反应。同时，EPM 中高焦虑动物额叶皮层CCK 受体数量上调，而在FPS 测试中高焦虑动物杏仁核CCK2 受体结合力下降，提示我们在应激处理下CCK 系统出现脑区特异性的反应性改变。

使用tTA/tetO 诱导转基因方法，小鼠前脑神经元CCK2 受体的过表达可以显著增加其受体的结合能力。这种转基因小鼠在一系列焦虑/恐惧行为测试中(旷场测试、社会互动测试、条件性恐惧测试)稳定地表现出焦虑样行为(anxiety - like behaviors，ALB)增加。临床上广泛应用的抗焦虑制剂地西泮可以显著降低这些焦虑样行为。众多研究提示，CCK 的作用取决于内源性CCK 能神经的基础活动性水平，这很大程度上由CCK2 受体表达水平决定，通过受体的过表达提升CCK 能神经的反应性对于焦虑的表达具有重要的作用。敲除受体或者使用受体的反义寡核苷酸在条件性恐惧模型和EPM 测试中具有抗焦虑作用;受体缺失小鼠与其野生型相比在明暗箱测试中探索行为增加，这些实验证据进一步从反方向证明2 型受体缺乏可能会造成个体焦虑水平的下降。上述结果提示，不论是临床研究还是基础动物实验，外源性应激处理会造成中枢CCK系统的激活，CCK2 受体在焦虑行为的表达中发挥重要作用。

2.2 CCK 制剂在焦虑相关障碍中发挥重要的调控作用 临床研究发现，外源性注射CCK2 受体激动剂CCK4 具有诱发焦虑和惊恐反应的作用，Abelson 等［7］发现静脉内注射CCK4 可以在正常人和惊恐障碍患者中诱发惊恐障碍;McCann 等［8］也指出具有广泛性焦虑或者惊恐障碍的患者对于受体拮抗剂的抗焦虑作用更为敏感。急性注射L-365，260 可以拮抗CCK4 在惊恐患者和五肽胃泌素(pentagaserin，CCK 激动剂)在健康志愿者中诱发的惊恐样反应。

Rataud 等［9］研究发现，小鼠系统注射CCK2 受体拮抗剂L-365，260 的剂量与EPM 测试中开放臂的进入次数和停留时间正相关，即具有抗焦虑作用。而Raud 等［10］发现，CCK2受体缺乏小鼠，在EPM 中焦虑水平降低。这些结果提示CCK2受体拮抗剂可以降低动物在EPM 测试中的焦虑反应。FPS 测试中，Josselyn 等［11］的结果提示，系统注射CCK2 受体拮抗剂L-365，260 (0.1，1.0，10.0 mg/kg)前处理不影响听觉惊吓反射的基值，但剂量依赖地降低恐惧易化的惊吓反射幅度。这说明L-365，260 对于恐惧易化惊吓反射的减弱作用并不是由于运动反应性的整体下降造成的，而是选择性地影响了条件化过程。大鼠脑室内注射CCK2 受体激动剂五肽胃泌素可以剂量依赖性地促进听觉惊吓反射的长时程增强，在相同的药物作用时程内对于运动性没有影响。杏仁核内微量注射CCK2 受体激动剂五肽胃泌素(0，0.01，0.1，1，10 nmol)以剂量依赖形式增加听觉惊吓反应。应用最高剂量时，惊吓反应升高的幅度比注射前高90%;在相同的时程内CCK2 受体激动剂对于运动性没有影响，说明其对于惊吓反应的促进作用并非因为非特异性运动增加所致;相同剂量的CCK2 受体激动剂在纹状体或伏核没有促进惊吓反射的作用;系统注射CCK2 受体拮抗剂L-365，260 (0.1 mg/kg)可以减弱杏仁核内注射CCK2 受体激动剂对于惊吓反射的促进作用，而脑室内注射CCK2 受体激动剂对于惊吓反射的促进作用可以通过杏仁核内微量注射CCK2 受体拮抗剂所阻断。这些结果提示CCK 通过杏仁核内的2 型受体对于惊吓反射发挥调控作用。

2.3 CCK 在创伤后应激障碍中的作用和机制 创伤后应激障碍(posttraumatic stress disorder，PTSD)是焦虑障碍中的一种，指个体经历极度威胁其生命的严重创伤性事件后出现的一种慢性、耗竭性的精神障碍。2000 年，美国精神病学协会在精神疾病诊断和统计手册第4 版(DSM -Ⅳ)中重新修订了有关PTSD 的诊断指标，即创伤经历史以及满足下述三个症状中的两项:插入性回忆、回避/麻木症状、高唤醒。PTSD 患者静脉内注射CCK4 可以引起焦虑、惊恐症状，但并没有诱发明显的回闪症状，说明惊恐症状与高度焦虑并不是诱发创伤后回闪出现的必须条件性刺激，同时也说明两者的神经机制并不一致。

PTSD 三个维度的症状中，“再次体验” (re -experience)是PTSD 患者非常特异性的症状之一，创伤经历以思维、回忆、感知觉、梦境等多种方式重现。条件性恐惧是对PTSD“再次体验”症状的模拟，是PTSD 再次体验症状的重要前提。在情境条件性恐惧动物模型中，大鼠接受5 min 不可逃脱足部电击处理，24 h 后动物再次放入电击箱中测试5 min 的呆滞行为反应。训练前30 min 和测试前30 min 注射CCK2 受体拮抗剂LY288513 (0.3 mg/kg)和PD135158 可以减弱条件性恐惧反应的获得和表达，训练后5 min 注射CCK2 受体拮抗剂则不能显著降低条件性恐惧反应的表达。Tsutsumi 等［12］发现，连续6 天侧脑室内注射CCK2 受体反义寡聚脱氧核苷酸(antisense oligodeoxynucleotide)，然后大鼠接受30 min 不可逃脱足部电击处理;24 h 后，大鼠再次放入电击箱中5 min 内的呆滞行为降低，说明CCK 对于大鼠恐惧行为的表达具有重要作用。考虑到CCK 与DA 的重要交互作用，在情境条件性恐惧模型中Izumi［13］发现，系统注射CCK2 受体拮抗剂LY288513 (3 mg/kg)可以促进条件性恐惧诱发的大鼠前额叶皮层DA 代谢产物二羟苯乙酸(dihydroxy -phenyl acetic acid，DOPAC)的含量，这提示前额叶皮层DA 的活性可以调控CCK2 受体拮抗剂的抗焦虑作用。

天敌应激和天敌气味应激对于啮齿类动物来说是一种强烈的社会性应激处理，也是广泛应用的PTSD 动物模型之一。Pavlasevic 等［14］发现猫暴露处理、猫气味暴露处理下大鼠的腹侧纹状体、背侧纹状体、嗅球、额叶皮层、中央皮层、中央杏仁核以及孤束核可以检测到CCK8 和CCK4 含量的增多。5 min的猫暴露处理会造成大鼠一周后EPM 测试中焦虑样行为的升高;天敌应激处理前30 min、处理后30 min 封闭CCK2 受体则可以抑制一周后EPM 测试反应的升高，而且自发运动或探索行为不受影响。Wang 等［15］发现PVGhooded 大鼠在天敌应激测试中比Sprague - Dawley 大鼠表现出更多的呆滞行为。应用cDNA 基因芯片和RT-PCR 技术发现，PVGhooded 大鼠CCK2受体在皮层高表达。CCK2 受体拮抗剂LY225910 可以将PVGhooded 大鼠呆滞行为从87%降至16%，然而激动剂CCK4 对于PVGhooded 大鼠的呆滞行为没有影响;相反，CCK4 可以将Sprague - Dawley 大鼠的呆滞行为从9% 升高至31%，LY225910 对于Sprague-Dawley 大鼠的呆滞行为却没有显著影响。Farook 等［16］进一步研究发现，在连续七天的反复天敌应激处理下，两个种系大鼠的呆滞行为逐渐降低，即在相同应激反复处理下出现了习惯化反应;第八天系统注射选择性CCK2受体激动剂BC264 (0.3 mg/kg)可以逆转PVGhooded 大鼠呆滞行为的习惯化(也就是说增加了PVGhooded 大鼠的呆滞行为)，但在Sprague -Dawley 大鼠上却没有作用。这个结果与Wang 等［15］的研究结果有相左之处，2 型受体激动剂CCK4 对于PVGhooded 大鼠的呆滞行为没有显著影响，但同样为2 型受体激动剂的BC264 却可以逆转PVGhooded 大鼠在反复天敌应激处理下呆滞行为的习惯化。造成这个差异的原因可能为“呆滞行为”与反复应激处理下“呆滞行为的习惯化”分别反映了“急性应激反应”与“相同应激处理下应激反应的习惯化”两种不同的行为范式，而这两种行为范式下PVGhooded大鼠的CCK 系统及其对于CCK2 受体激动剂的反应不同。此外，Huang 等［17］研究指出CCK2 受体存在两种亚型 (2A 和2B);由此，并不是所有的CCK2 受体激动剂都诱发相同的行为反应，Derrien 等［18］发现激活2A 亚型的激动剂具有致焦虑作用，而Taghzouti 等［19］指出BC264 是激活2B 亚型的CCK2 受体激动剂，没有致焦虑作用。

2.4 CCK 的“状态依赖性”机制 虽然CCK 制剂在临床和动物研究中得到了一些一致的结论，但有些实验结果却不能整合甚至相互矛盾。首先，有些动物研究发现CCK8 或CCK4 不具有致焦虑作用［12］;其次，受体拮抗剂在一些临床和动物实验中不具有抗焦虑作用，如选择性CCK2 受体拮抗剂L -365，260、CI-988 对于惊恐患者没有明显的抗焦虑/惊恐作用;再次，一些研究无法复制其他实验中受体激动剂或拮抗剂的作用。至于这些相互矛盾结果的原因，有研究者指出与实验程序、动物的性别和年龄有关、受体的结合力等有密切关系。Bradwejn 等［20］的临床研究发现，具有广泛性焦虑或者惊恐障碍的患者对于CCK 受体拮抗剂的抗焦虑作用更为敏感。同样，Cohen 等［21］也发现CCK2 受体激动剂只有在应激动物中可以诱发明显的致焦虑作用。急性注射L -365，260 可以拮抗CCK4在惊恐患者和五肽胃泌素在健康志愿者中诱发的惊恐样反应，即CCK2 受体拮抗剂不能影响焦虑状态的基值，但是可以调控升高的焦虑状态。动物研究提示，低应激状态中小鼠自由探索范式下的新颖恐惧(neophobia)反映个体稳定的“特质焦虑”，而小鼠在明暗箱选择中明箱的停留时间反映个体在应激刺激下的“状态焦虑”。CCK2 受体拮抗剂PD135158 只能增加小鼠在明暗箱测试中的明箱停留时间，降低焦虑水平;但对于自由探索情景下新颖恐惧反应没有作用，这说明PD135158 只对于恐惧诱发情景下的状态焦虑有作用。这些实验结果提示，外源性致焦虑制剂CCK2 受体激动剂注射或前期应激处理是CCK2 受体发挥抗焦虑作用的重要前提条件。

前文已经提到，不同种系动物的焦虑和恐惧反应差异与CCK2 受体表达水平的不同有关。在天敌应激处理下PVGhooded 大鼠比Sprague-Dawley 大鼠表现出更高的焦虑恐惧行为，且在皮层区有更多的CCK2 受体表达;而CCK2 受体拮抗剂可以选择性地降低PVGhooded 大鼠在天敌应激处理下的呆滞行为，对于Sprague -Dawley 大鼠却没有显著影响，CCK2 受体激动剂可以选择性地增加Sprague -Dawley 的呆滞行为。前脑神经元CCK2 受体过表达的小鼠在一系列焦虑/恐惧行为测试中(旷场测试、社会互动测试、条件性恐惧测试)稳定地表现出焦虑样行为。焦虑的行为表达与CCK 能神经“反应性”的上升有关，而受体的数量和活动性在其反应性中起决定性作用。也就是说2 型受体的数量在个体是否表现出高焦虑行为以及CCK2 受体拮抗剂能否发挥抗焦虑作用中起重要作用。

从以上实验结果我们可以看出，应激经历、个体CCK 系统的激活程度和先天个体差异(释放、受体数量、受体结合力)之间的交互作用，决定了个体焦虑/恐惧行为的表达、对于外源性致焦虑制剂CCK4 的反应性以及对于CCK2 受体拮抗剂抗焦虑作用的反应性，这可能可以至少部分上解释CCK 系统的“状态依赖性”机制。事实上，所谓“状态依赖性”是一个较为模糊的概念，简而言之即为“个体经历应激”后应激相关神经机制和行为反应的一种“激活状态”，在这种状态下，个体在处理效应和个体差异交互作用之下表现出对于CCK 激动剂和拮抗剂的“高反应”，而在没有应激处理的基础水平上则缺乏这种高反应。考虑到CCK 与众多经典神经递质共存，而DA、Glu 等在应激处理下的行为和分子改变中发挥重要作用，因此除了CCK 系统本身之外，与其共存的神经递质及二者之间的相互作用可能也在“状态依赖性”特征中发挥不可或缺的作用。

3 CCK 与DA 系统的交互作用

负性生活事件对于个体的应激是造成焦虑的重要外因。众研究提示，中脑边缘DA 系统在调控个体应对应激、情绪控制，以及焦虑和恐惧反应中发挥着重要作用。动物研究提示，多种形式应激处理下如不可逃脱的电击、束缚应激，以及与电击匹配的条件性线索(conditioned stimulus)等都可以增加前额叶皮层、伏核、杏仁核等DA 投射区细胞外的DA 水平;并且前额叶皮层、伏核中DA 系统活动性的改变在调节个体应对应激事件上发挥重要作用。神经解剖研究显示，中脑边缘系统超过40%的DA 神经元含有CCK，伏核是CCK 与DA 发生交互作用的重要脑区，伏核的激活可以增加防御反应的可能性以及运动过程，因此对有害情况做出最初的防御反应时，需要中脑伏核DA 系统的激活。

腹侧被盖区CCK 与DA 共存在一个神经元内，这个特征使神经元具备了根据刺激方式和刺激部位的不同而变化反应方式的可能。CCK 储存在大而致密核心囊泡中，DA 则储存在小而清亮的囊泡中。当动作电位频率较低、时间较短时，钙离子只在靠近钙离子通道的区域增加，这些增加的钙离子很快就被末端多种摄取机制和缓冲系统所减少，因而只有靠近激活区域的含有神经递质DA 的囊泡才会释放。储存神经肽CCK 的大而致密核心的囊泡分散于突触末端，只有高频率的、持久的动作电位作用引起钙离子含量迅速的升高，才能使分散分布的致密核心囊泡释放神经肽。Tanganelli 等［22］指出应激处理下中脑边缘DA 神经元高强度的兴奋性输入会造成DA 与CCK 的共同释放，而DA 在个体应激状态中发挥重要作用，这可能是CCK“状态依赖性”的机制之一。

神经化学和行为研究都证实CCK 对于中脑边缘系统的DA传递具有重要的调节作用。应用微透析考察将大鼠从熟悉环境转移到新颖环境过程中伏核处CCK8 对细胞外DA 及其代谢物的作用，结果显示大鼠在熟悉环境中，注射25 pmol CCK8 可以立即促进DA 释放，注射停止后快速回复到正常水平;没有CCK8 处理，将大鼠从笼中转移到四孔箱时会诱发伏核后部短暂的DA 释放增加，代谢水平也同时增加;CCK8 注射处理后，将大鼠转移到四孔箱中大鼠伏核后部DA 释放水平长时程升高;且只有在接受四孔箱转移处理的大鼠身上能观察到CCK8在EPM 宫中的致焦虑作用，这些结果提示我们，伏核DA 神经元可以被环境的改变所激活，而外源性CCK8 对于细胞外DA 水平影响的程度以及焦虑反应取决于这些神经元在CCK8处理前的活动性。这说明外源性CCK 在个体经历应激状态下对于DA 释放的促进作用会加强。但是，Rotzinger 等［23］的研究却发现激活伏核处CCK2 受体可以减弱钾离子激活的DA 释放，减少细胞外DA 浓度，同时拮抗伏核处DA 突触后的作用。Li 等［24］的活体外研究提示，1 nmel CCK8 可以显著增加伏核对于DA 激动剂的受体结合KD 值(KD 值是配体-受体复合物的平衡解离常数，KD 值越大亲和力越低);脑室内注射CCK8 30 min 后，前脑对于DA 受体激动剂的受体结合KD 值显著升高。这些结果说明，CCK8 对于纹状体DA 受体的亲和力具有重要的调控作用，即CCK8 可以降低DA 受体激动剂结合区域的表观亲和力。造成这些结果上的不一致可能是由于测量部位不同、时程因素。

4 目前存在的问题及临床应用展望

CCK 系统在中枢神经系统中通过与相应受体结合、对其他神经递质的释放和受体亲和力发生影响等方式在精神病理、学习记忆、痛觉感受等方面发挥着广泛而深入的作用。研究者对于CCK2 受体激动剂和拮抗剂在焦虑相关精神障碍中的作用进行了系统的考察，CCK2 型受体对于焦虑相关障碍的拮抗作用得到了众多研究者的关注;此外，Hughes 等［25］指出长期应用CCK2 受体拮抗剂不会造成依赖或者诱发戒断反应，这有利于焦虑障碍的长期治疗。但是，目前对于其“状态依赖性”的操作性量化指标及其具体的神经机制了解的还不够深入;CCK 与DA 的交互作用在应激状态、时程、脑区等方面的神经解剖、形态学、电生理、药理学、分子生物学研究还需要进一步整合和拓展;此外，外源性CCK 化合物的作用受到CCK 片段、作用脑区、受体分布、受体结合特点或亲和力程度等方面的影响，比如说2 型受体拮抗剂CI-988 较弱的药动学特征可能是其在临床研究中缺乏抗焦虑作用的原因之一，开发亲和力更强的2 型受体工具药对于我们更好地认识其作用机制及应用于临床具有重要意义。此外，考虑到特质焦虑是一种对于多种应激原产生焦虑性质反应的长时程整体趋势，状态焦虑描述的是在特定情景下的一种短暂焦虑体验，如何在临床应用中更好地应用CCK2 受体拮抗剂降低个体状态焦虑的“状态依赖性”作用特征，尤其值得我们深入思考。

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