特发性男性不育药物治疗的相关问题

李宏军

北京协和医院泌尿外科(100730)

自从1992年发明卵细胞浆内单精子注射(ICSI)治疗男性不育以来，对难治性男性不育的治疗取得突破性进展，过去曾广受关注的经验性治疗方法正逐渐淡出人们的视野，但传统方法理应受到高度重视，药物作为传统治疗方法是重要的手段之一，并往往被首先采用。

药物治疗男方因素引起的不育，首先应该找到引起不育的真正原因，并根据原因对症下药。遗憾的是，到目前为止对很多男性不育的真正病因并不能确定，临床经常诊断的所谓无精子症、少弱畸形精子症等，也只是对精液分析结果进行病理分类，并不能确切知道精液产生这样病变的原因。所以，尽管治疗男性不育的药物种类很多，也多为经验性治疗。药物治疗应注重适应证与治疗时机的选择、药物联合应用、针对不同病因的综合治疗以及与辅助生殖技术(ART)的适时链接。

“特发性不育”是指临床上找不到明确、具体的不育病因，一般需通过排除法确立诊断。因此，只有在其他各种可能导致不育的病因均被排除以后才能诊断为“特发性不育”。特发性男性不育占男性不育的绝大部分，有报道高达75.1%的男性不育患者仅表现为精液质量异常，或者可能精液质量也无异常。

特发性男性不育无明显病因且主要表现为精液质量异常，所以临床医生希望从改善精液质量入手来解决生育问题是合乎情理的。基于目前的认识，男性不育是多种疾病或不良因素共同作用的结果，损害可能发生在精子发生、附属性腺功能、神经内分泌调节、免疫调节等多个环节。所以主张针对精子发生和成熟的不同环节采取综合治疗，即在精子浓度、精子活动率、精子活力、精子形态、精液量、精液液化状态、精浆生化指标等方面选用不同药物，协同改善精液质量。国内外研究证明，许多药物的确在改善精子质量方面有一定的效果。此外，药物治疗因其无创、方便、简单、经济，且不良反应小，所以在临床工作中，多数男科医生首先选择经验性应用药物治疗。

1 循证医学依据

男性不育的药物治疗已有相当长的历史，但这些药物的作用机制和治疗理论多建立在假设的基础上，治疗效果不确切，相关报道的差异非常大。尽管药物的种类很多，但合理地选择比较困难。目前大多数药物尚缺乏随机、双盲、安慰剂对照的大样本研究，因此药物治疗的合理性及有效性难以判断，甚至有些药物可能存在对精子的损害和严重的不良反应。

尽管对特发性男性不育的病理生理机制缺乏清晰的认识，对临床上的治疗用药缺乏足够的合理解释，但很多曾经用于治疗特发性不育的用药规则还将继续在临床上应用，可将其概括为“经验性治疗”，并需要严格的循证医学随访对照研究来对这些药物治疗的合理性、有效性及安全性进行评估。

目前，在男性不育的药物治疗中，随机对照评价单一药物和联合治疗研究尚处初级阶段。针对特发性男性不育的治疗药物虽然很多，但各家报道的结果差异却很大。针对具体药物治疗效果评估，欧洲泌尿外科学会出版的男性不育治疗指南中对其给予了综合的评价:认为只有抗雌激素(枸橼酸氯米芬或他莫昔芬联合十一酸睾酮)似乎可以有选择地提高患者配偶妊娠率。其余药物目前由于没有随机、双盲、对照的大样本研究，所以疗效难以评价。

循证医学的初步结论认为，促性腺激素治疗可以显著增加妊娠率，但需要大规模研究来证实;目前的联合药物治疗结果认为，随机对照、足够疗程、较大的样本量、设计完好的研究很可能从下列药物的联合使用中获得疗效，包括抗雌激素药、抗氧化剂及雄激素，但需要进一步研究;尽管缺乏有效性的充分证据，但由于服用方便、费用低廉、副作用小等特点，抗雌激素药物可以单独使用。

医师在为不育患者及夫妇提供治疗建议时一定要谨记，目前用于治疗特发性男性不育的药物疗法与疗效尚缺乏系统评估，所以在面对繁杂的治疗药物及治疗过程提出决策咨询意见时需要花费一定的时间和怀有强烈的责任感。虽然各种各样的药物体系已经应用于临床实践，但在临床对照研究中没有任何一种前述的单一药物体系对妊娠率有显著的改善作用。只要在随机对照的临床研究中没有证明它的效果，男性不育任何药物治疗方法只能被看作是经验性的，需要行业内的共识来加以规范。

2 治疗目的及疗效评价标准

药物治疗男性不育的目的是通过提高精子能量、参与精子的代谢过程、提高精子或精液内某些酶的活性，以增强精子的数量与活力，并改善精子的功能，从而达到生育后代的目的。所以，药物治疗男性不育的疗效评价标准主要依靠精液质量改善的情况，金标准是配偶妊娠和生育。但是由于不育症的治疗周期长，随访比较困难等原因，患者配偶的确切妊娠率很难得到，所以精液质量的改善仍可作为药物疗效的重要标准。

目前临床上评价药物治疗的效果多采取精液质量分析，因为精液检查简单、方便，患者易于接受，但不应以精液质量的改善作为唯一的评价标准，毕竟精子浓度＜10×106/ml的男性仍有使妻子自然妊娠的可能。此外，精液质量改善也需要达到一定的程度才被认可。由于不育夫妇未接受治疗者中仍然有每个月1%、3年累积26%的自发性妊娠率发生。显然，药物的治疗效果要高于配偶自然受孕概率时才认为有效。

3 影响预后的因素

有许多因素可以影响到药物的治疗结果，主要包括:①不育年限，婚后年限越长，自然妊娠的概率越小，婚后4年不育者每个月的妊娠率仅1.5%，依靠药物治疗来恢复自然生育的概率也必然较小。②女性年龄和生育状况，在诊治男性不育时均应考虑其配偶的生育潜能。35岁女性的生育能力仅相当于25岁女性的50%，38岁时则降低到25%，＞40岁时则＜5%。此外，女性年龄还是影响辅助生殖技术(ART)结果的重要因素。③原发或继发性不育，原发性不育患者的病因复杂多样，查找病因相对困难，治疗也存在诸多不确定性;而继发性不育易发现明显影响生育的因素，恢复也相对容易。④精液分析结果，精液质量越差，依靠药物治疗获得治愈并恢复自然生育的机会越小。

4 治疗的基本过程

临床上选择治疗药物的主要依据是查体结果、实验室检查结果和辅助诊断技术，尤其是精液质量分析结果，针对精子发生、成熟和获能的多个环节，选择3～4种药物联合应用。根据精子生成周期，多数学者将疗程确定为2～3个月，如果获得了预期的治疗效果，则可以继续治疗，使精子质量达到理想指标或者妻子妊娠;反之则建议根据精液质量复查结果调整治疗药物，或者重新选择治疗方案。经验性药物治疗建议在6个月内，如果合理治疗＞6个月无效，一般需选择进一步的治疗措施，经验性治疗不应该超过6～12个月。对于治疗无效的严重少精子症，经验性药物治疗也不应该超过12个月，建议尽早选择ICSI。

5 治疗方案选择

循证医学的经验提示，根据以往国内外诸多研究结果的推算，单独使用药物治疗的效果不佳。合理选择药物组合的综合治疗，经过1～2个疗程(3～6个月)可以使60% ～80%患者的精液质量有显著性改善，约1/3的患者配偶可自然妊娠，其余大部分患者可通过手术或ART等其他助孕技术获得后代，辅助生殖技术成为最终技术，几乎可以解决所有的男性生育问题。

6 治疗原则

有学者强调，设计良好的随机对照临床研究对男科疾病治疗方法的评价很重要。除非这个治疗方案在临床对照研究已经证实它的有效性，否则不应该在临床中作为常规做法，尤其是在ART技术获得巨大成功的今天。所以，男科医师在临床实践中应该遵循以下原则。

6.1 配偶年龄决定治疗方案的选择

在对生育影响的年龄因素方面，女性的影响更大，年龄的增长意味着显著降低女性的生育潜能，所以在决策治疗方案时，尤其是期望等待药物治疗男性患者而期望自然妊娠时，女性年龄因素特别重要。

6.2 经验性治疗广泛使用

大部分男性不育患者无明确病因，多采用经验治疗，这也符合医学的基本原则。

6.3 综合治疗与个体化原则

男性不育是由多种致病因素共同作用的结果，存在明显的个体差异。以往对单一药物治疗男性不育的研究显示，单一药物干预难以收到良好疗效，所以针对多个病因联合用药，可能是提高药物疗效的一个重要途径。药物治疗应该尽量从不育病因入手，尽量做到治疗个体化，并根据精子发生的多个环节，采取综合选择药物的联合治疗措施。此外，男性不育症常同时伴有许多其他男科疾病和异常，例如男子性功能障碍、前列腺炎、男性节育、生殖系统发育异常、男性更年期综合征、生殖系统感染性疾病(性病)，以及其他器官系统的疾病，例如糖尿病、代谢综合征等，使得男性不育的诊治错综复杂，同样需要综合治疗。

6.4 遵循安全第一原则

在选择经验性治疗方法时，应尽量避免选择毒性强或有严重不良反应的药物与治疗手段，并避免对精子造成新的伤害。

6.5 尽可能等待自然妊娠

由于ART的高额费用以及繁杂的诊治过程，尤其是不能除外其可能带来对后代的潜在遗传学危害，所以不要轻易放弃争取自然妊娠的机会，不得已时才考虑进一步措施，且也有必要配合药物治疗。

6.6 夫妻同治

对女性生殖功能的良好治疗是男性不育的最好治疗方法之一。夫妇间生育能力较强的一方可能部分代偿对方低下的生育能力。如果夫妇双方生育能力都有问题，则容易表现出明显的不育。这可以解释为什么在不育夫妇中经常会双方同时存在问题。因此，不能忽视对配偶的诊治。鉴于目前尚缺乏较合理的治疗方法，每一种男性不育的治疗方法必须配合女性生殖功能的优化，同时加强患者夫妇的咨询讨论，这对目前还没有有效的治疗男性生殖功能紊乱的方法时尤其有用。

7 应加强患者教育

对不育症治疗应持什么样的态度，这是每对不育夫妇都要面对的问题。医生有义务和责任做好患者的教育工作，主要包括引导患者接受科学检查、全面咨询、系统治疗，简单、方便、经济、无创及微创是基本的原则。一旦治疗无效或没有有效的治疗手段时，例如高FSH水平的小睾丸症和非梗阻性的无精子症、明确影响生育的染色体异常等，要学会面对现实，放弃也是一种治疗选择。患者还可选择供精人工授精或领养子女，并期待着科学技术进步的那一天。

8 鼓励探索和总结药物治疗的经验

尽管ART获得了成功，但是大部分患者更愿意通过自己的努力自然生育孩子，而不是在实验室里。在面对自己的疾病时，大部分患者也更愿意接受针对病因的治疗，首选药物治疗不违背医学原则，即由简入繁地循序渐进选择治疗方法。此外，ART的高额费用也使得多数患者愿意选择药物治疗。基于循证医学背景下的不育诊治过度，加重患者负担，违背有利于患者的原则等，无作为仍然不可取，快速发展的“对症”医学(ART技术)是一把双刃剑，它严重地阻碍了对男性不育药物治疗的深入探索。到目前为止，男性不育的药物治疗虽然还没有太完善的成功经验，但几乎所有患者都愿意采用这些仅有的且非特异性方法治疗，这也应该成为多数医生的主动选择，毕竟治疗方案的最终决策人是患者，生物-心理-社会医学模式的转换要求我们重视患者的选择。尽管缺乏严格循证医学验证，但这并不妨碍继续寻找对此有效的治疗，我们应该鼓励医生进行更深入的研究和经验积累。俗话说“前人栽树，后人乘凉”，如果没有今天的经验医学与探索，将永远也不会有明天的循证医学证据。

总之，鉴于目前人们对男性不育症认识的误区及诊治意识的淡薄，应鼓励生殖医学的基础研究，进一步完善男性不育药物治疗的基于循证医学资料，加强临床路径(clinical pathways)的探索与总结，强化包括药物在内的常规治疗，以及设计严谨的临床试验方案，从而规范男性不育诊疗，提高临床疗效，降低医疗成本，才能最终解决男性不育症患者的有效治疗问题。