阿尔茨海默病的糖代谢紊乱机制

李玉梅 付剑亮 (上海交通大学附属上海市第六人民医院神经内科，上海 200233)

阿尔茨海默病(AD)发病机制复杂，年龄老化、遗传因素、代谢性疾病等可以导致缺氧、氧化应激、胰岛素抵抗、炎性反应等，继而发生代谢紊乱，影响神经元的能量供应，线粒体功能障碍，神经元及突触数量减少，β-淀粉样肽(Aβ)生成并积聚，导致AD发生。而老年斑的核心物质Aβ会引起胰岛素抵抗加剧糖代谢紊乱。本文对糖代谢紊乱在AD发病机制中的作用进行阐述。

1 糖代谢紊乱是AD的发病机制之一

葡萄糖摄取障碍不仅在转基因AD小鼠中存在〔1〕，葡萄糖代谢率下降是老年人认知功能下降和轻度认知障碍(MCI)向AD转化的一个特征〔2〕。糖代谢途径紊乱既是AD的始动因素，也是AD的病理生理特征之一。

1.1 磷酸戊糖途径(PPP)减少氧化应激 该途径是AD早期减少氧化应激损害最先出现的代谢反应。正常情况下，机体活性氧产生和抗氧化防御系统之间存在着平衡。一旦平衡破坏，活性氧自由基增多，产生大量氧化分子，细胞活性被破坏，则出现氧化应激，对机体造成氧化损伤。

AD早期即出现氧化应激，PPP被激活，6-磷酸葡萄糖从糖酵解途径转移到PPP，为谷胱甘肽再生提供所必需的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)，减少氧化应激损伤。上述作用是通过协调磷酸果糖激酶-1(糖酵解限速酶)和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的活动变化(PPP限速酶)实现的。当果糖激酶-2(磷酸果糖激酶-1的关键调节酶)水平降低时，神经细胞中葡萄糖代谢的首选途径是PPP，以增加神经元对氧化应激的易感性。谷胱甘肽和一氧化氮协同，使细胞色素C保持在减少和非活化状态，抑制细胞色素C诱导的神经元凋亡〔3〕。转基因AD小鼠中葡萄糖-6-磷酸脱氢酶上调〔4〕，提示NADPH生成增加，维持抗氧化系统平衡。

PPP途径依赖于糖酵解，但AD晚期PPP途径中的葡萄糖酵解酶，如磷酸丙糖异构酶、3-磷酸甘油醛脱氢酶、磷酸甘油酸盐变位酶和α-烯醇化酶等均已受损，此时，PPP的作用有限〔5〕。

1.2 氧化磷酸化途径损伤致线粒体功能障碍 正常情况下此途径能再生烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)以供糖酵解和三羧酸循环利用。AD病理状态下，氧化磷酸化途径受损，氧化磷酸化和三羧酸循环所必需的丙酮酸脱氢酶、异柠檬酸脱氢酶、α-酮戊二酸脱氢酶复合物活性明显减弱，琥珀酸脱氢酶和苹果酸脱氢酶活性增加，提示线粒体功能紊乱〔6〕。AD小鼠随着年龄增长线粒体呼吸功能减弱，氧化磷酸化会受损〔7〕。MCI和AD患者大脑中细胞色素C氧化酶(COX)等线粒体氧化磷酸化复合物活性下降，提示线粒体功能障碍、ATP合成减少在AD早期就会发生，和 Aβ沉积及神经元和突触缺失密切相关〔5，8，9〕。为代偿氧化磷酸化损伤，机体会通过乳酸脱氢酶(LDH)

和NADPH氧化酶(NOX)以再生NAD+。但在AD患者中，利用LDH再生NAD+途径发生障碍〔10〕。NOX在细胞质亚单位转运至细胞膜而处于激活状态时，允许电子转运，形成超氧化物和再生NAD(P)+，但NOX途径产生大量活性氧，加重氧化应激〔11〕。NOX的活性在MCI和AD患者中明显升高，而且和认知水平负相关〔12〕。

1.3 糖酵解障碍谷氨酸兴奋性毒性增强 当细胞缺氧时，糖酵解作用加强以提供能量。糖酵解阶段产生的ATP供星形胶质细胞和突触后致密物(PSD)的Na+-K+-ATP酶利用。星形胶质细胞摄取谷氨酸，激活谷氨酰胺合成酶和Na+-K+-ATP酶，ATP消耗增多进一步激活糖酵解酶，使无氧糖酵解增加，将葡萄糖转化成乳酸，再通过LDH将其转化为丙酮酸，进入三羧酸循环，为神经元提供能量〔13〕。

AD型病人和转基因AD小鼠发生神经元兴奋毒性和致痫活性增加，原因是谷氨酸不能有效地从神经突触清除〔14〕。如果Na+-K+-ATP酶功能障碍，会导致细胞表面AMPA受体表达缺失和突触传递抑制〔15〕。AMPA受体介导中枢神经系统快速兴奋性突触传递，其在突触后膜的动态表达与长时程增强、长时程抑制的诱发和维持有关，参与调节学习记忆活动。突触后膜AMPA受体数目和功能异常是导致AD发生的重要环节。

当糖酵解出现障碍时，谷氨酸兴奋性神经毒性增强，最终导致突触病变和神经变性。Vlassenko等〔16〕利用〔N-甲基-11C〕-22〔4'-(甲氧基)苯基〕-6-羟基苯并噻唑(11C-PIB)正电子发射断层扫描(PET)即11C-PIB PET11C-(PIB PET)成像技术，对正常成年人、轻度AD型痴呆患者、认知正常但Aβ升高的老年人进行分析，发现糖酵解异常区域和Aβ聚集部位具有高度相关性。在AD病理状态下，Aβ能干扰ATP传递到星形胶质细胞和PSD中的Na+-K+-ATP酶，Aβ和突触抑制、树突棘减少及谷氨酸诱导的神经毒性有关。另外，AMPA受体在Aβ作用下的过度胞吞和裂解致其在突触后膜缺失，可致突触损伤和功能障碍。谷氨酸导致的神经毒性和Aβ互为因果，加剧突触功能障碍，加速 AD的病理进程〔16〕。

2 Aβ引起胰岛素抵抗加重糖代谢紊乱

Aβ会引起胰岛素抵抗，加重糖代谢紊乱。转基因AD小鼠Aβ过表达，葡萄糖利用下降。AD小鼠有从利用糖酵解供能向酮体供能的转换〔17〕。胰岛素在Aβ和tau蛋白代谢过程中发挥重要作用，胰岛素抵抗能增加Aβ生成，并通过减少与Aβ清除有关的酶-胰岛素降解酶(IDE)的表达和活性而减少Aβ清除〔18〕。IDE敲除小鼠胰岛素水平升高，葡萄糖不耐受及Aβ增加〔19〕。

另外，Aβ可以直接和线粒体蛋白如Aβ结合乙醇脱氢酶(ABAD)交互作用，抑制酶的解毒作用引起线粒体的毒性反应〔20〕。Aβ在线粒体内沉积可以增加氧化应激，激活前炎性细胞因子，进一步减少ATP生成，导致线粒体功能紊乱造成神经元凋亡坏死〔5，19〕。

综上，在AD病理过程中糖代谢途径发生改变，PPP对氧化应激产生应答后，线粒体中的氧化磷酸化受到损害，供糖酵解和三羧酸循环利用的NAD+产生的途径发生改变。最后，由于胰岛素抵抗和葡萄糖利用障碍，酮体替代葡萄糖供能，导致ATP生成减少。最终导致神经元供能不足，神经元数目减少、凋亡坏死，诱导AD发生。反之，Aβ引起胰岛素抵抗，糖代谢紊乱，加重氧化应激，线粒体功能紊乱，加速AD病理进程。

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