联合他汀类与普罗布考抗动脉硬化斑块的研究进展

朴美璇 孔 俭 (吉林大学第一医院干部病房，吉林 长春 130021)

动脉粥样硬化(AS)是以富含脂肪的斑块聚积在大动脉壁为特征的疾病，其病变起始于动脉内膜中层的退变，先后有脂质和复合糖类聚积、纤维组织增生和钙化沉着。斑块内出血、斑块破裂及局部血栓形成是AS的继发病变。AS可累及全身动脉如:主动脉、冠状动脉、脑动脉、颈动脉、下肢动脉等。AS斑块形成是心脑血管事件的重要危险因素。他汀类药物是目前临床上应用广泛的血脂调节药物，其次还具有稳定斑块、抗炎、改善内皮功能等作用。普罗布考为人工合成的抗氧化剂，它具有强大的抗氧化，抗AS，降低胆固醇合成和促进胆固醇分解的作用。将普罗布考与他汀类药物合用于可能会比单一用药抗动脉硬化作用更明显。本文对近期国内外关于普罗布考与他汀类药物联合应用抗动脉硬化的研究作一综述。动脉斑块形成是动脉血管的慢性病变，是由多种因素导致的。主要表现为全身性血管内皮功能紊乱、血管内膜慢性炎症、内膜下纤维肌性增生、管腔狭窄及血栓形成等。其发病机制尚不明确，曾有不同学说从不同角度来阐述，包括脂肪浸润学说、内皮损伤学说、炎症反应学说、氧化应激学说等。

1 他汀药物抗动脉斑块的机制及应用

他汀类药物是内源性胆固醇合成限速酶羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，是临床上最为广泛的降脂治疗药物，他汀类降血脂药能显著降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B、甘油三酯(TG)水平，轻度升高高密度脂蛋白胆固醇，具有抗氧化、抑制平滑肌细胞增殖和迁移、抑制血栓形成，抗炎、保护血管内皮功能，以及清除氧自由基;通过改变斑块的组成和减少斑块的厚度来增加斑块的稳定性等非降脂作用。尿酸是嘌呤-黄嘌呤氧化酶代谢途径生成自由基时的终末产物。

1.1 阿托伐他汀对血尿酸的影响 Meisiger等〔1〕发现高尿酸血症是动脉硬化及心血管疾病的独立危险因素，尿酸增高时，可沉积于血管壁、激活炎症因子，可加重血管炎症反应。研究表明，阿托伐他汀10 mg/d、20 mg/d，均可显著降低尿酸水平，而20 mg/d较10 mg/d效果更佳，近年来，国内外均有研究报道他汀类降脂药物可降低血尿酸水平〔2〕。另外一项研究显示，辛伐他汀20 mg，日一次口服，服用6 w后，明显降低高血压患者的血尿酸水平，他汀类药物降血尿酸可能通过减少法焦尼磷酸法化从而抑制尿酸盐的生成有关，具体机制有待考察〔3〕。

1.2 阿托伐他汀对血小板糖蛋白Ⅵ的影响 血小板糖蛋白Ⅵ(GPVI)是胶原受体之一，在血小板初期黏附和活化中发挥重要作用〔4〕。在一项关于非ST段抬高型急性冠状动脉综合征患者血小板糖蛋白Ⅵ的研究中发现，患者在入院后24 h内开始服用阿托伐他汀。将患者分为普通治疗组(20 mg/d)，强化治疗组(80 mg/d)。所有患者入院24 h及治疗72 h、1 w取外周静脉血。结果表明，强化治疗组的血脂中极低密度脂蛋白、GPVI、心血管事件发生率均明显低于普通治疗组〔5〕。

2 普罗布考抗动脉硬化的机制

2.1 抗氧化、抗炎作用 普罗布考是美国FDA唯一认证的抗氧化药物。血管内皮细胞损伤是AS的始动环节。一氧化氮(NO)是体内重要的效应分子，与血管内皮损伤密切相关〔6〕。普罗布考可通过增加NO活性、抑制肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、血管内皮细胞黏附分子-1等重要炎症因子基因表达，从而保护动脉血管内皮，改善内皮功能〔7〕。

2.2 降低胆固醇合成 胆固醇升高是AS的重要危险因素。研究表明，普罗布考短期用药(＜3个月)可降低TC 10% ～20%，降低LDL-C 10% ～20%;长期用药(＞3个月)可降低血清TC 20% ～25%〔8〕。其作用机制是通过以下几点:①降低胆固醇合成系统中的限速酶-甲基羟戊二酰辅酶A，抑制胆固醇的生物合成。②抑制载脂蛋白B(ApoB)的合成，从而减少了LDL-C的生成。③通过受体或非受体机制来加速LDL-C的分解代谢过程。

3 他汀类药物联合普罗布考抗AS

3.1 降脂作用及应用

3.1.1 他汀联合普罗布考在急性冠脉综合征中的应用 脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)，是一种新的炎性反应介质，可促进AS的形成〔9〕。研究显示，大量阿托伐他汀他汀通过抗炎、稳定斑块作用，可降低Lp-LPA2水平〔10〕。普罗布考分子内所含的酚羟基易被氧化发生断裂，捕捉氧离子与之结合形成稳定的酚氧基，有效抑制巨噬细胞 Lp-PLA2、MMP等的分泌和活性〔11〕。实验将患者分为单药组(阿托伐他汀20 mg/d)与联合用药组(单药基础上加用普罗布考250 mg 2次/d)，治疗6～8 w后，观察血脂及Lp-PLA2的情况。联合组TC、LDL-C、Lp-PLA2均低于单药组，TG无明显差异。实验证明，与单用阿托伐他汀相比普罗布考联合阿托伐他汀明显降低急性冠脉综合征患者血脂及Lp-PLA2水平，改善其预后〔12〕。

3.1.2 联合用药在颈AS中的应用 研究表明，辛伐他汀(40 mg/d)与普罗布考(0.5 g 2次/d)联合应用3个月后显示，单用辛伐他汀后外周ox-LDL下降，颈动脉内膜中层厚度有所减少，肱动脉内皮依赖血管舒张功能有所改善，联合用药组明显优于单一用药组〔13〕。另一项实验，以同样方法分组和用药，ACS患者联合用药组的诱导型一氧化氮合酶(iNOS)活力、一氧化氮合酶总活力(tNOS)、NO水平均明显升高于单药组，脂质过氧化物(MDA)明显下降于单药组〔14〕。辛伐他汀联合普罗布考观察其血脂及颈动脉斑块情况的一组实验证明，将辛伐他汀组和联合用药组做比较，治疗3、6、9、12个月后，联合用药组血脂下降水平优于治疗组，并且观察颈动脉斑块，两组在回声斑块的性质和狭窄程度上有显著改变〔15〕。阿托伐他汀(20 mg/d)联合普罗布考(250 mg 2次/d)用药6个月后用颈动脉超声观察其内膜斑块面积。对照组(非他汀类降脂药物)颈动脉IMT及颈动脉内膜斑块面积有所增加，而联合用药组颈动脉IMT及颈动脉内膜斑块面积显著减少〔16〕。

3.1.3 联合用药在冠心病及高脂血症患者中的应用 血脂增高与脂代谢紊乱与AS密切相关，阿托伐他汀是新一代的HMG-CoA还原酶抑制剂，有较强降脂作用，有研究表明将阿托他汀和普罗布考联合应用后观察TC、TG、LDL-C水平。治疗6个月后，联合治疗组较单用阿托伐他汀组血脂下降更明显〔17〕。

3.2 降脂以外作用及研究

3.2.1 在ACS中的抗炎作用 妊娠相关血浆蛋白A(PAPPA)具有金属酶的特性，可是斑块的不稳定性增加、纤维帽变薄以及斑块脆性增加和破裂〔18，19〕。研究证实，阿托伐他汀联合普罗布考组血清PAPP-A和hs-CRP水平较单药组明显降低〔20〕。

脂联素(APN)是脂肪细胞分泌的激素，具有抗炎、抗AS和血管保护作用〔21〕。Kumada等〔22〕的研究显示，冠状 AS性心脏病患者血清脂联素降低增高冠心病的发病率。研究表明他汀类药物联合普罗布考治疗后可明显提高急性冠脉综合征患者的血清脂联素水平〔23〕。联合用药通过提高APN水平起到抗AS作用。急性冠脉综合征患者应用瑞舒伐他汀12 w后，不仅降低血脂，同时升高脂联素，并且瑞舒伐他汀升高脂联素的作用独立于调脂作用〔24〕。

3.2.2 保护内皮功能 血管内皮细胞损伤是AS发病不可缺少的环节。辛伐他汀可直接激活一氧化氮合酶，引起内皮细胞一氧化氮迅速释放，产生血管内皮依赖性的舒张反应。基质金属蛋白酶(MMP)在动脉硬化斑块破裂中起到重要作用，研究表明，普罗布考可降低血中 pro-MMP-2、MMP-2 水平〔25，26〕。一氧化氮是重要的，血管舒张因子之一它是由左旋精氨酸和分子氧在一氧化氮合成酶催化下生成的。研究表明，将实验对象分为三组，A组:瑞舒伐他汀10 mg每日一次口服、B组普罗布考250 mg每日二次口服，C组:联合瑞舒伐他汀10 mg每日一次与普罗布考250 mg每日二次，连续14 d后测定NO水平，C组升高NO水平明显优于A组与B组〔27〕。

3.2.3 抗氧化应激作用 氧化应激和血脂异常与糖尿病及并发症密切相关。氧化应激是集体在受有害刺激时，自由基的产生和抗氧化作用之间严重失调。8羟基脱氧鸟苷酸(8-OHdG)是羟自由基在DNA碱基的C-4、C-5或C-8位置上与脱氧鸟嘌呤核苷酸残基结合并进一步氧化生成的，研究表明其可作为反映氧化应激反应的标志物〔28，29〕。动物实验发现，糖尿病患者可引起组织中8-OHdG水平升高〔30〕。氟伐他汀40 mg/d联合普罗布考0.5 g，2次/d，6个月后观察糖尿病心肌病患者8-OHdG水平。联合用药组8-OHdG水平明显低于对照组，且常规12导联心电图观察ST-T改善也明显优于对照组〔31〕。

3.2.4 逆转心力衰竭心室重构中 长期高血压可成为心脑血管疾病的重要危险因素，最终可导致器官的功能衰竭。高血压通过影响内皮细胞、内膜通透性使动脉壁肥厚，管腔狭窄甚至闭塞。左心室长期在高压工作中可导致左心室肥厚、扩大，最终导致充血性心力衰竭。研究发现普罗布考联合瑞舒伐他汀可明显降低舒张期室间隔厚度、左心室后壁厚度，升高射血分数，其效果明显优于单用瑞舒伐他汀组〔32〕。

肿瘤坏死因子(TNF)-α及其受体在慢性心力衰竭发生发展中起到重要作用。TNF-α可诱导血管内皮细胞凋亡，加重心功能恶化〔33〕。内皮细胞是TNF-α作用的靶器官之一。实验证明，辛伐他汀和普罗布考联合用药后可抑制TNF-α诱导内皮细胞凋亡，从而延缓心室重构〔34〕。

综上所述，动脉硬化斑块的形成是多种因素所导致的全身性疾病，并非是单一因素所造成。动脉硬化可导致心脑血管疾病的发展。从上述实验中可见，两者联合用药较单一用药抗动脉硬化作用更佳明显。

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