慢性阻塞性肺疾病合并肺癌的研究进展

马恒宾 佟 倜 王青光 赵英浩 张 严 (吉林大学第二医院胸外科，吉林 长春 130041)

慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种全身性疾病，肺为主要受累部位，以不可逆的气流受限为主要特征，有害气体及粉尘的接触为主要致病因素，老年人多见。肺癌(lung cancer，LC)是严重危害人类健康的恶性肿瘤之一，随着工业化及现代化的不断加速，近年来发病率和病死率逐年增加。研究表明COPD患者较无通气功能障碍者更易患肺癌〔1〕，COPD与肺癌存在共同的危险因素，二者临床上均表现为咳嗽、咳痰、喘息等症状，早期临床症状相似，容易造成漏诊误诊，导致预后不良，本文就COPD合并肺癌的流行病学、发病机制、诊断及治疗预后作一综述。

1 流行病学

据世界卫生组织国际癌症研究中心数据，2008年我国有超过35万新增肺癌病例及接近31万肺癌死亡数，占年全部癌症新病例的21.7%及所有癌症死亡病例的24.9%，居所有癌症发病率及死亡率首位〔2〕。目前我国 COPD的总体患病率为8.2%，男性和女性分别为12.4%和5.1%。随着年龄增加，男女患病率均呈上升趋势〔3〕。流行病学研究表明COPD和肺癌具有某些相同的发病危险因素，如吸烟、男性、高龄、粉尘颗粒长期接触等。吸烟已经明确为肺癌的危险因素，国内外流行病学调查结果表明吸烟是COPD危险因素的证据是充分的〔4～7〕。这均说明吸烟是COPD患病的主要危险因素。Young等〔8〕研究发现，COPD在肺癌患者中的发病率是普通吸烟者中的6倍。这可能与中央型肺癌压迫阻塞主支气管导致肺功能受损表现为COPD特征有关。体质指数(BMI)作为综合评价COPD患者病情以及判断预后的指标一直受到关注，有学者研究结果显示低BMI人群COPD患病率高，认为COPD患者随病程延长、病情进展以及运动耐量下降等因素的影响，逐渐出现废用性骨骼肌萎缩和全身炎症所致骨骼肌重量减轻、体质量下降等情况，以致BMI下降，所以COPD与低BMI可能互为因果，造成恶性循环〔9〕。同样的，恶性肿瘤造成BMI下降，也可与疾病本身产生恶性循环，说明COPD和肺癌发病因素之间存在某些共同特征和联系。

2 发病机制

2.1 遗传背景 COPD与肺癌的发病人群均以老年人为主，男性居多，长期大量吸烟史，合并COPD的肺癌患者癌组织分化程度低，5年生存率低于不伴有COPD的肺癌患者〔10〕。吸烟是COPD和肺癌共同的危险因素，但仅有10% ～15%的吸烟者发生COPD或肺癌〔11〕。提示基因和环境共同影响发病过程，遗传背景决定了COPD和肺癌的易感性。有研究结果表明，在6号染色体长臂上有与肺癌发病及异常肺功能相关的基因位点，在12号染色体上有与肺癌、COPD发病及肺功能相关的基因位点，也有一些与毒物代谢、免疫调节、基质重塑、DNA修复、细胞增殖及肿瘤抑制相关的可疑候选基因〔12〕。相较于一般人群，肺癌患者中α1抗胰蛋白酶Z和S对偶基因及中性粒细胞弹性蛋白酶基因多态性更为多见，提示α1抗胰蛋白酶和中性粒细胞弹性蛋白酶不平衡可能促进COPD和肺癌的发生〔13〕。近年的遗传流行病学研究结果表明，有3个与COPD和肺癌发病有关的基凶，即染色体15q25上的CHRNA3/5基因(易感效应)，染色体4q31上的HHIP基因(保护效应)，以及染色体4q22上的FAMl3A基因(保护效应)。病例对照研究结果证实了这3个基因在COPD和肺癌发病中的双重作用，通过对3组吸烟人群的研究.即肺功能正常、COPD〔慢性阻塞性肺疾病防治全球倡议(global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD)〕2级以上及组织学证实的原发性肺癌患者，证实了COPD和肺癌的遗传学相关性〔14～16〕。CHRNA3/5表达于支气管上皮，由尼古丁激活，参与调节肺部炎症反应，CHRNA基因使罹患肺癌和COPD的危险性升高〔14〕;HHIP表达于支气管上皮，参与调节上皮修复、吸烟所致的上皮细胞向间充质转化(癌前病变)及上皮细胞癌基因改变，HHIP基因使罹患COPD和肺癌的危险性降低〔15〕;FAMl3A同样表达于支气管上皮，但目前对其作用了解甚少，可能与抗炎及肿瘤抑制有关，FAMl3A基因同样使罹患COPD和肺癌的危险性降低〔16〕。这些研究结果表明，COPD与肺癌在分子遗传水平上有直接联系，COPD和肺癌的发病有共同致病机制，均由支气管上皮对吸烟暴露的反应介导，但需要进一步阐明COPD和肺癌的遗传学相关性，以及CHRNA3/5基因、HHIP基因和FAMl3A基因的生物学效应。

2.2 慢性炎症反应 随工业发展，工业燃料及机动车排出的废气大量进入空气中，污染空气通过直接作用或间接刺激导致支气管上皮变性、化生，自净能力下降，容易发生COPD，同时污染空气具有3～4苯并芘，甲基胆蒽类、环芳香烃化合物、SO2和飘尘等，这些物质均有致癌作用。有污染空气长期接触史患者达40.4%，提示污染空气可能是COPD并发肺癌的危险因素。职业暴露、营养状况不良等也损伤支气管的上皮结构或降低支气管纤毛的运动自净能力，长期发展可导致COPD，而支气管上皮增生紊乱也可能与肿瘤形成有关。另外，COPD患者本身长期反复感染，导致支气管黏膜上皮增生，局部上皮失去正常结构和功能〔17〕，肺部慢性病变或瘢痕组织的病例肺癌发生率较正常人高，COPD患者反复发生气道感染或存在慢性炎症，形成纤维瘢痕、肺纤维化和上皮组织过度增生，使上皮细胞对致癌原敏感而促成癌变〔18，19〕。COPD是远端气道的慢性炎症性疾病，尤以小气道和肺实质巨噬细胞、CD4+和CD8+T细胞、树突细胞、B细胞和中性粒细胞浸润为特征，COPD的严重程度与炎症细胞浸润程度有关。炎症与肿瘤之间的联系最早由Galen提出，后来Virchow注意到恶性组织中有白细胞浸润，提出肿瘤可能发生于有慢性炎症的区域，炎症持续时间越长，肿瘤发生的危险胜越高〔20〕。最近两项大型研究结果提示慢性炎症可能与肺癌的发生有关，如对7 081例研究对象的血清C反应蛋白水平评估炎症反应程度，结果表明血清C反应蛋白水平高于30 mg/L者罹患肺癌的危险性升高(排除C反应蛋白水平高于100 mg/L者)〔21〕;对10 474例COPD患者的回顾性队列研究结果表明，给予吸入性糖皮质激素(≥1 200 μg/d)治疗的COPD患者罹患肺癌的危险性降低〔22〕。

慢性感染及慢性炎症可能是发生肿瘤的前兆，这一点在乙型和丙型肝炎病毒感染与肝细胞肝癌的联系中已得到证实。不同于健康个体肺部的无菌状态，COPD患者存在固有免疫系统障碍，导致肺部慢性感染的发生，使免疫防御机制进一步破坏.造成感染→炎症→COPD进展的恶性循环。流感嗜血杆菌感染小鼠模型肺部出现与COPD相似的支气管炎症，且肺癌易感性增加〔23〕。大样本人群研究结果也表明，肺结核患者罹患肺癌的危险性显著增加，提示肺部慢性炎症和瘢痕可能促进肿瘤的发生〔24〕，尽管多项研究结果证实慢性炎症与肺癌的发生相关，但其确切的致病机制仍不完全明确。

Punturieri等〔25〕研究表明COPD使长期吸烟者的肺癌发病风险提高了4.5倍。一项最新的研究显示肺癌患者合并COPD的患者中鳞癌与COPD密切相关;在控制吸烟因素的影响后，鳞癌仍与COPD明显相关。该结果提示COPD可能与肺癌(尤其是鳞癌)的发生有关〔26〕。COPD患者糖皮质激素的使用可能增加了支气管-肺部的感染概率，还能拮抗巨噬细胞及杀癌细胞活性。可见，COPD患者有着和肺癌非常相似的危险因素，COPD本身可作为肺癌的危险因素，且COPD又可增加患者机体对肺癌危险因素的易感性，这些均构成COPD患者并发肺癌的可能原因。

3 诊断

慢性阻塞性肺疾病是呼吸系统疾病中的慢性常见病，因气道长期慢性炎症，纤维组织增生，呈进行性发展，致气流受限不完全可逆，与肺部对有害颗粒或有害气体异常炎症有关，临床表现除COPD的咳嗽、咯痰、喘息等症状、反复发生迁延不愈外，当并发肺癌后即使出现呼吸道症状，常以原发疾病的加重来解释，容易漏诊、误诊〔27〕。肺癌患者原发肿瘤引起症状包括咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困难等，这些原发症状出现率为100%，但值得注意的是，COPD患者几乎也全部都会出现除咯血以外的全部上述症状。待肿瘤胸内蔓延和远处转移症状出现，往往已到了中晚期。周滢，李时悦在研究中发现半数患者在诊断时已出现上述胸内蔓延和远处转移症状，大多已失去了手术机会。提示早期诊断应为重中之重〔28〕。因此，当COPD出现发热、咳嗽、咯痰、喘气加重、痰中带血等，不能用原发疾病加重解释或有不能解释的肺外症状时，应考虑到并发肺癌的可能性，都应该常规查痰脱落细胞，纤维支气管镜检查或肺CT检查，持续胸痛、胸水者，行胸膜活组织检查。对症状不明显者，当肺内有片影、小块影者，经临床治疗后病灶增大者，应怀疑并发有肺癌，可进行肺穿刺检查确诊。

①要定期复查胸片或胸部CT。定期胸片及CT检查对早期发现肺癌有重要意义〔29〕，无论中央型或周围型肺癌早期病变常较为隐蔽，胸部CT扫描包括增强扫描能发现肺边缘、胸膜下、脊柱旁、纵隔及心脏后等缺乏足够对比和隐匿于COPD原始病变中的癌病变，能够明确“肺不张”或“肺炎”病变是否由中央型肺癌所引起，能去除COPD病变的遮盖而显示结节影边缘特征帮助定性，能准确描绘出肺内病灶的范围与周围组织的关系及纵隔转移情况，帮助临床分期，判断预后和指导治疗方案的选择。对于COPD患者，如出现进行性消瘦、抗感染效果不佳、声音嘶哑、胸腔积液、较长时间的低热等症状时需要引起高度注意，及时行胸部X线检查，必要时胸部CT检查是诊断的主要方法。②定期检查肺功能。动态观察COPD肺功能情况，在肺功能下降的基础上，发现弥散功能下降明显，应考虑并发肺癌可能〔30〕。③纤维支气管镜检查明确诊断。④对于COPD的患者，大部分患者肺功能差，难以承受纤维支气管镜的操作，故反复多次痰脱落细胞学检查可作为诊断肺癌的一个实用且方便的方法。

4 治疗及预后

关于COPD合并肺癌的治疗，Kurishima等〔31〕认为尽可能减轻症状，提高生活质量是治疗COPD合并肺癌患者的主要目标。(1)给予支气管扩张剂及糖皮质激素联合制剂如舒利迭来改善患者的一般状况，研究表明长期吸入支气管扩张剂及糖皮质激素能减慢COPD患者FEV1的下降速率，改善肺功能，增加患者的运动耐量，减轻呼吸困难，改善生活质量，延长生存期〔32〕。COPD合并肺癌患者由于原有疾病影响及多为老年人，肺功能差，同时临床肺癌分期多以Ⅲ、Ⅳ期为主，大多难以耐受手术，术后并发症多，化疗及放疗副作用大，且COPD患者反复发作对其经济、精神思想均造成严重负担，故患者多采取支持、对症治疗，甚至放弃治疗。(2)对于一般情况较好，没有化疗禁忌证的患者，可给予全身化疗。全身化疗过程中要严密观察患者化疗的各种不良反应并及时处理。由于病人的一般状况较差，所以全身化疗的疗程不宜过长，以1～2个疗程为宜。(3)局部化疗。对于存在胸腔积液的患者，除给予对症处理外，胸腔内注入化疗药物及硬化剂是减少胸腔积液发生的一种安全有效的方法。(4)中药治疗，常用的有艾迪注射液或康艾注射液，化疗的同时给予中药治疗可以减少化疗的不良反应，并与化疗药物有协同作用。(5)手术:随着肺切除手术适应证的扩大，越来越多高龄或长期吸烟合并肺功能损害患者获得手术治疗机会。Sekine等〔33〕报道患肺癌的中度COPD患者肺叶切除术后肺功能没有明显降低。也有人报道COPD患者肺叶切除后肺功能有所改善，而肺减容术甚至可以显著改善严重COPD患者的肺功能〔34〕。Brunelli等〔35，36〕还发现 FEV1仅在 FEV1＞70%正常预计值肺癌患者是肺切除术后并发症发生的独立预测因子，在FEV1≤70%正常预计值却不能较好地预测术后，并将此归因于肺叶切除术后的“肺减容”效果，即手术切除受损的肺组织后改善了肺的弹性回缩力，减少了气流阻力，同时也改善了肺的通气血流比。曾茄等〔36〕研究手术治疗的6例患者2年后有5例存活，存活率为83.3%。放疗或化疗的存活率为23.3%，两者存活率有明显差异，说明对于能够手术的患者应首选手术治疗，这对于提高生存率有重要作用，对于不能手术的患者可考虑化疗、放疗或是对症治疗。大多数研究表明，部分中重度COPD患者对肺切除术具有代偿的潜在基础，在充分考虑疗效与手术风险的情况下，可以适当放宽手术指征，对于不能手术的患者可考虑化疗、放疗或者是对症治疗。

COPD和肺癌无论是致病因素或发病机制上关系均较为密切，临床上通过详细的问诊、体格检查疑诊、常规筛查和特异度较高的辅助检查确诊是早期诊断COPD患者合并肺癌的重要步骤，通过合理的治疗，可以大大提高COPD合并肺癌患者的生存质量和改善预后。COPD且重度吸烟者要列为肺癌高危人群，应定期行胸部X线及痰细胞学检查，有条件者可定期行胸部CT检查以提高早期早期诊断率，部分能耐受手术患者应及早手术治疗，为患者延长生存期提供更多机会。对于肺功能差或者晚期肺癌患者可以选择化疗、放疗及支持对症治疗，以提高其生活质量。

1 柳明坤，刘 婷，裴复阳，等.慢性阻塞性肺疾病合并肺癌64例临床分析〔J〕.中国现代医学杂志，2009;19(4):608-9.

2 Parkin DM，Whelan SL，Ferlay J，et al.Globocan 2008:estimated cancer incidence，mortality，prevalence and disability-adjusted life years(DALYs)Worldwide in 2008.Lyon:International Agency for Research on Cancer〔DB/OL〕.URL:http://www-dep.iarc.fr/.

3 中华中医药学会内科分会肺系病专业委员会.慢性阻塞性肺疾病中医诊疗指南(2011版)〔J〕.中医杂志，2012;53(1):80-4.

4 Xu F，Yin X，Zhang M，et al.Prevalence of physician-diagnosed COPD and its association with smoking among urban and rural residents in regional mainland China〔J〕.Chest，2005;128(4):2813-8.

5 Zhong N，Wang C，Yao W，et al.Prevalence of chronic obstructive pulmonary disease in China〔J〕.Am J Respir Crit Care Med，2007;176(8):753-60.

6 周文利，杜雪平.社区慢性阻塞性肺疾病高危人群的患病状况调查〔J〕.中国全科医学，2011;14(7):2197.

7 Menezes AM，Perez-Padilla R，Jardim JR，et al.Chronic obstructive pulmonary disease in five Latin American cities(the PLATINO study):a prevalence study〔J〕.Lancet，2005;366(9500):1875-81.

8 Young RP，Hopkins RJ，Christmas T，et al.COPD prevalence is increased in lung cancer，independent of age，sex and smoking history〔J〕.Eur Respir J，2009;34:380-6.

9 侯 刚，尹 燕，孙丽丽，等.社区35岁以上人群慢性阻塞性肺疾病流行病学患病率及危险因素研究〔J〕.中国全科医学，2012;15(6A):1831-3.

10 Kondo R，Yoshida K，Equchi T，et al.Clinical features of lung cancer in smokers with light and mild chronic obstructive pulmonary disease:a retrospective analysis of Japanese surgical cases〔J/OL〕.http://ejcts.oxfordjournals.org/content/40/6/1439，2011-03-08/2012-11-21.

11 Eglestou BL，Meireles SI，Flieder DB，et al.Population-based trends in lung cancer incidence in women〔J〕.Semin Oncol，2009;36:506-15.

12 Schwartz AG，Ruckdeschel JC.Familial lung cancer:genetic susceptibility and relationship to chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Am J Respir Crit Care Med，2006;173:16-22.

13 Yang P，Bandet WR，Sun Z，et al.Alpbal-antitrypsin and neutrophil elastase imbalance and lung cancer risk〔J〕.Chest，2005;128(1):445-52.

14 Young RP，Hopkins RJ，Hay BA，et al.Lung cancer gene associated with COPD:triple whammy or possible confounding effect〔J〕?Eur Respir J，2008;32:1158-64.

15 Young RP，Whittington CF，Hopkins RJ，et al.Chromosome 4q31 locus in COPD is also associated with lung cancer〔J〕.Eur Respir J，2010;36:1375-82.

16 Cho MH，Boutaoui N，Klanderman BJ，et al.Variants in FAMl3A are associated with chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Nat Genet，2010;42:200-2.

17 Koichi K，Hiroaki S，Hiroichi I，et al.Lung cancer patients with chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Oncol Rep，2001;8(1):63-5.

18 张铭地，陆吉贤.慢性阻塞性肺疾病(COPD)合并肺癌临床特征〔J〕.中华临床杂志，2003;23(2):20-1.

19 Thomas L，Petty MD.Lung cancer patients with chronic obstuctive pulmonary disease〔J〕.Med Clin North Am，1996;80:645-55.

20 Balkwill F，Mantovani A.Inflammation and cancer〔J〕.Lancet，2001;357:539-45.

21 Siemes C，Visser LE，Coebergh JW，et al.C.reactive protein levels，variation in the C-reactive protein gene，and cancer risk:the Rotterdam Study〔J〕.J Clin Oncol，2006;24:5216-22.

22 Parimon T，Chien JW，Bryson CL，et al.Inhaled corticosteroids and risk of lung cancer among patients with chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Am J Respir Crit Care Med，2007;175:712-9.

23 Mochaddam SJ，Li H，Cho SN，et al.Promotion of lung carcinogenesis by chronic obstructive pulmonary disease-like airway inflammation in a K-ras-induced mouse model〔J〕.Am J Respir Cell Mol Biol，2009;40:443-53.

24 Rouney C，Sethi T.The epithelial cell and lung cancel:the link between chronic obstructive pulmonary disease and lung cancer〔J〕.Respiration，2011;81:89-104.

25 Punturieri A，Szabo E，Croxton TL，et al.Lung cancer and chronic obstructive pulmonary disease:needs and opportunities for integrated research〔J〕.J Natl Cancer Inst，2009;101:554-9.

26 张双胜，钟春毅，陈小英.慢性阻塞性肺疾病合并支气管肺癌的临床研究〔J〕.中国实用医药，2008;3(21):34-5.

27 吴立旭，刘力兴.慢性阻塞性肺疾病合并肺癌252例临床分析〔J〕.现代预防医学，2010;37(20):3992-3.

28 周 滢，李时悦.慢性阻塞性肺疾病合并肺癌90例临床分析〔J〕.海南医学，2011;22(7):54-6.

29 陈文靖，张代荣，顾 群.COPD与原发性支气管肺癌的关系探讨〔J〕.临床肺科杂志，2009;14(12):1681-2.

30 王卫青，杨敬平.COPD并发肺癌患者的肺功能检测分析〔J〕.临床肺科杂志，2011;15(4):511-2.

31 Kurishima K，Satoh H，Ishikawa H，et al.Lung cancer patients with chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Oncol Rep，2001;8(1):631.

32 Cooper CB，Tashkin DP.慢性阻塞性肺疾病稳定期吸入治疗的最新进展〔J〕.英国医学杂志(中文版)，2005;8(5):296-300.

33 Sekine Y，Iwata T，Chiyo M.Minimal alteration of pulmonary function after lobectomy in lung cancer patients with chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Ann Thorac Surg，2003;76(2):356.

34 Edwards JG，Duthie DJ，Waller DA.Lobar volume reduction surgery:a method of increasing the lung cancer resection rate in patients with emphysema〔J〕.Thorax，2001;56:791-5.

35 Brunelli A，Salati M.Preoperative evaluation of lung cancer:predicting the impact of surgery on physiology and quality of life〔J〕.Curr Opin Pulm Med，2008;14(4):275-81.

36 曾 茄，马 兵，石 平.慢性阻塞性肺疾病合并肺癌的临床研究〔J〕.实用心脑肺血管病杂志，2010;18(12):1819-20.