消渴丸治疗2型糖尿病及低血糖反应研究概况

韩 茹， 曾志航， 陈光亮

(安徽中医学院中西医结合学院，安徽合肥 230038)

消渴丸是以元代名医朱丹溪“消渴方”及清代名医叶天士“玉泉散”为基础方化裁 (地黄、葛根、黄芪、天花粉、五味子、山药等)加上化学药格列本脲 (每粒含格列本脲0.25 mg)研制成的中成药，具有滋肾养阴、益气生津之功效，用于气阴两虚型消渴病 (2型糖尿病)，症见:口渴喜饮、多尿、多食易饥、消瘦、体倦无力、气短懒言等［1］。其稳定、可靠的降血糖作用，对气阴两虚证有治疗作用，能更好地改善糖尿病症状，并对糖尿病并发症及合并症有一定的防治作用。本品深受糖尿病患者的欢迎［2-3］，上市后开展了多个临床研究［4］。2009年入选国家基本药物目录［5］，2010年列入中国2型糖尿病防治指南［6］。本文对消渴丸临床研究及不良反应做一综述，为临床更好的使用消渴丸提供参考。

1 消渴丸治疗2型糖尿病的临床研究

1.1 消渴丸与其他降糖药对治疗2型糖尿病疗效、成本的比较 2型糖尿病患者胰岛β细胞功能缺陷及胰岛素抵抗为其两个基本环节。其中胰岛素原向胰岛素转换障碍是胰岛β细胞功能缺陷的一个重要指标，血清胰岛素原水平或与胰岛素的比值升高被认为是β细胞分泌质量下降的标志。研究显示［7］，2型糖尿病患者在初诊时真胰岛素的比率不足于总胰岛素的一半，口服消渴丸刺激7 d，真胰岛素的绝对值与比率都有一定的增加，120 min时分泌达到高峰。提示消渴丸干预后，2型糖尿病患者的晚时相胰岛素分泌的缺陷可适当改善。

为了系统评价消渴丸对2型糖尿病的疗效及安全性，李可建等［8］检索消渴丸治疗2型糖尿病随机对照试验文献，从中选择4项合格研究，应用JADAD评分法进行质量评价，结果消渴丸治疗2型糖尿病总有效率比较的合并相对危险度为1.18(99%CI:1.07，1.30)。Meta分析提示消渴丸治疗2型糖尿病有效、安全，且敏感性分析提示该结果稳定性较好。

选择60例2型糖尿病患者，随机分为治疗组 (口服消渴丸)和对照组 (口服格列奇特)，两组均给予相同的饮食、运动方面等指导治疗。结果治疗组总有效率为93.3%，对照组为90%，两组间空腹血糖 (FPG)、餐后2 h血糖 (h2PG)和糖化血红蛋白 (HbA1c)比较差异无显著性，表明消渴丸治疗2型糖尿病能有效控制血糖［9］。初治病例经消渴丸治疗后，FPG和h2PG均有明显降低;对于复治病例消渴丸的疗效不如初治者好，推测与病程较长，β细胞受损严重等因素有关［10］。

梁伟杰等［11］运用药物经济学的方法比较了服用消渴丸与服用其他降糖药在治疗2型糖尿病的成本－效果比，调查消渴丸组69例与非消渴丸组89例，服用2个月后复查空腹FPG、h2PG，以《中药新药治疗消渴病的临床研究指导原则》制定的标准判断疗效。结果消渴丸组与非消渴丸组相比，显效无明显差异，但消渴丸组成本 (392.6元 vs．741.5元)、成本－效果比 (5.53 vs．10.99)较低。在校正了药品价格下降的因素后，消渴丸组成本-效果比仍较低，提示服用消渴丸可能较单纯西药更有优势。与控制血糖所需同类药物的费用直接计算或与格列本脲片+中药的费用计算，服用消渴丸比服格列本脲加中药更合算、更方便［12］。

1.2 消渴丸与格列本脲对治疗2型糖尿病疗效的比较 消渴丸中含格列本脲，可以刺激胰岛素释放，降糖作用确切，消渴丸中药成分对α-葡萄糖苷酶有抑制作用［13］，方中以生地黄、天花粉、葛根养阴生津，有一定的降低血糖作用。现代研究表明:黄芪、山药、玉米须、五味子均有一定的降血糖作用。

159例2 型糖尿病患者，随机分为消渴丸组102例、对照组57例 (口服格列本脲片)，疗程均为1个月。结果显示:消渴丸组h2PG及24 h尿糖下降作用更持久、更显著;消渴丸对糖尿病次症症状的改善明显优于格列本脲;进一步发现消渴丸有升高血钙、降低血清碱性磷酸酶及甘油三酯、胆固醇的作用，能更好地纠正糖尿病引起的脂质代谢和钙磷代谢异常［14］。

杨秋媛等［15］选择60例2型糖尿病患者，随机分为2组，分别给予消渴丸和格列本脲片治疗，两组均以相同的基础治疗。消渴丸组总有效率为93.3%，格列本脲组为83.3%;消渴丸组治疗后FPG、h2PG和HbA1c下降更为明显 (P＜0.05)。吴继良［16］采用消渴丸治疗2型糖尿病192例，以格列本脲组 (95例)、二甲双胍组 (63例)为对照，2月为1个疗程，三组有效率分别为98%、70.5%、57.1%，治疗组总有效率及血糖、尿糖、血液流变学和血脂检测指标均优于单纯应用西药组。将320例2型糖尿病患者随机分为治疗组160例 (消渴丸+二甲双胍)和对照组160例 (格列本脲+二甲双胍)，30d为1个疗程。治疗组总有效率、显效率均优于对照组 (91.38%vs．76.29%，61.38%vs．43.65%)［17］。

1.3 消渴丸对糖尿病气阴两虚证的改善作用 消渴丸中以生地黄、天花粉、葛根养阴生津;辅以黄芪补中化津;淮山益气养阴、健脾补肾;五味子补肾养阴、收敛固涩。其中药部分滋阴补肾、生津止渴以治本。李可建等［18］运用系统评价方法明确优势方药及其所属治法，分析临床证据、以方测证，明确病机，确定证候，构建病机-证治体系，推荐治疗糖尿病的益气养阴方药为生脉注射液、消渴丸。

采用多中心、随机对照的方法，中医诊断标准以《中药新药治疗消渴病糖尿病的临床研究指导原则》，凡具有倦怠乏力、气短懒言、口渴多饮、易饥多食、五心烦热、形体渐见消瘦等证候者即为气阴两虚证糖尿病人。治疗组304例口服消渴丸，对照组101例口服格列本脲片。结果消渴丸的降糖效果与格列本脲片相当，对糖尿病气阴两虚证的改善作用 (显效率为45.07%，有效率为48.68%)优于对照组［19］。180例2型糖尿病患者随机分为消渴丸组(90例)和对照组 (90例)，分别采用消渴丸、格列喹酮片治疗，8周后比较两组的FPG、h2PG以及中医症状疗效。两组治疗前血糖水平差异无显著性，8周消渴丸组血糖下降、症状改善均优于对照组［20］。牛云飞等［21］将55例2型糖尿病患者随机分为治疗组28例 (口服消渴丸)与对照组27例 (口服格列本脲片)，疗程均为12周。结果治疗组总有效率高于对照组 (92.8%vs．85.2%)，两组治疗后气阴两虚症状均有不同程度的改善，治疗组改善率明显高于对照组。两组间治疗后血糖、HbA1c比较无显著性差异，但空腹胰岛素、胰岛素分泌指数、胰岛素抵抗指数治疗组较对照组改善明显。表明消渴丸尚有改善气阴两虚证候及胰岛β细胞功能，促进胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗的作用。

类似的研究均表明，与对照组 (格列本脲片或二甲双胍片)相比，消渴丸降糖效果与对照组相近，对气阴两虚的中医证候的改善率优于对照组［22-23］。

1.4 消渴丸对磺脲类药物继发性失效糖尿病患者的疗效石美雅［24］选择162例中医辨证为气阴两虚证的2型糖尿病患者，随机分为消渴丸组98例和对照组64例 (格列本脲片)，3个月为1个疗程，获效病例均用药观察半年以上。结果消渴丸组显效率、有效率均高于对照组 (52.04%vs．40.63%，82.65%vs．64.06%)。远期随访结果，消渴丸组继发性失效率为9.88%，对照组为26.83%，失效患者消渴丸使用时间平均为 (3.74±1.34)年，格列本脲为(1.96±1.08)年。方琦等［25］选择格列本脲继发性失效的2型糖尿病且中医辨证为气阴两虚者68例，采用消渴丸治疗3个月。结果显示:显效率29.4%，有效率69.1%;症状积分值下降显著，FPG、h2PG、HbA1c改善均显著;并能显著提高谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶 (SOD)活性和显著降低脂质过氧化物水平。表明消渴丸有对抗格列本脲继发性失效的作用及提高机体消除自由基的能力。

正常生理条件下，氧化应激产生的活性氧能迅速被机体内抗氧化系统如SOD、谷胱甘肽 (GSH)、维生素C等清除，以保持氧化-还原平衡稳态。但在高糖状态下产生的活性氧则大大超过机体的清除能力［26］。目前认为，氧化应激贯穿糖尿病及其并发症病理生理的全过程，而白介素-1是氧化应激的主要标志物之一。具有抗氧化应激作用的药物，可能通过减轻胰岛素抵抗、促进胰岛素分泌、保护内皮细胞等环节。李子凤等［27］将40例2型糖尿病患者分为消渴丸组和格列本脲组各20例，根据血糖结果调药，2周以上血糖仍未达标，可加二甲双胍或其他药直至控制满意。治疗后两组FPG及h2PG、HbA1c均较基线下降，消渴丸组FPG及h2PG、HbA1c、尿微量白蛋白和肌酐比值水平均低于格列本脲组，而胰岛素水平高于格列本脲组。此外，消渴丸组自身对照，治疗后血清白介素-1水平下降 (P＜0.05)。提示消渴丸的中药组分具有一定的抗氧化作用，因此有利于糖尿病并发症的防治。

1.5 消渴丸与其他降糖药物治疗糖尿病的联合应用 将120例2型糖尿病患者随机分为观察组 (90例)和对照组(30例)，观察组以消渴丸与六味地黄丸合用治疗，对照组单纯用消渴丸治疗。治疗4周后，观察组疗效明显优于对照组。表明消渴丸与六味地黄丸合用治疗糖尿病能提高疗效，减少副作用［28］。消渴丸联合阿卡波糖有协同作用，能明显降低2型糖尿病的FPG及h2PG，尤以降低餐后血糖作用更为显著，其降低HbA1c水平的作用也优于单药组，是临床比较理想的中西医联合用药［29-30］。消渴丸联合吡格列酮片治疗2型糖尿病可以进一步改善临床症状，有效控制血糖［31］。

2 消渴丸致低血糖反应的报告

消渴丸在治疗过程中可引起低血糖、过敏性反应、休克、脱发等不良反应，其中以低血糖最为常见，严重的低血糖反应甚至可致死亡［32-33］。

杨一帆等［34］收集1994—2010年国内文献报道的中西药复方制剂致不良反应病例，研究4种常用中西药复方制剂不良反应的发生规律。结果显示，不良反应主要表现为过敏 (消渴丸4.5%)、低血糖 (消渴丸93.2%)及休克(消渴丸2.3%)。吴嘉瑞等［35］检索我国2007—2010年发表的文献，共收集中西药复方制剂不良反应病案166例，涉及28种药品。不良反应数量占前三位的是消渴丸、速效伤风胶囊、维C银翘片。曲毅等［36］对1994—2008年中国期刊全文数据库文献进行检索，对消渴丸导致的36例严重低血糖反应病例进行统计与分析。其中33例按说明书推荐剂量用药，3例超剂量，2例合用苯乙双胍片。除1例没有监测血糖外，其他35例发生严重低血糖反应时均监测了即时血糖值，平均为1.28 mmol/L。36例严重低血糖反应中，表现为低血糖昏迷的共有28例，占77.8%;严重低血糖致死亡的有7例，占19.4%。郭美华等［37］对消渴丸所致的207例低血糖反应进行文献分类统计分析，结果男女比例为1.3∶1，76.3%的病例为老年人，50.2%的病例不规范用药，17.9%单独用药，54.1%联合用药，临床类型以低血糖昏迷为主 (80.2%)、89.9%的病例治愈，21例转归不良 (17例死亡)。宁苏兰［38］报道1995—2006年间收治的60例低血糖昏迷病例，52例与应用降糖药有关，占87%，其中口服格列本脲或消渴丸者36例 (60岁以上者24例)。卢潘霞［39］报道77例低血糖昏迷病例，口服磺脲类降糖药者42例 (以消渴丸，优降糖最多)。唐晓梅［40］报道60例糖尿病患者并发低血糖反应，其中优降糖或消渴丸28例，方利华等［41］报道常规量消渴丸致低血糖昏迷20例。可见由消渴丸引起的低血糖在临床上比较常见，应引起高度重视。

3 消渴丸致低血糖反应的原因与预防

近年来，由于中药在治疗糖尿病时具有调整体内各系统的平衡、改善症状，加之无明显毒副作用等，被众多患者认同。但因对药品缺乏全面了解，往往造成重复用药或超剂量用药。很多患者误认为消渴丸为纯中药制剂，比较安全，多服无碍，不会产生不良反应，仅凭自己感觉加减药量，或者与其他降糖药 (甚至同类)联合服用，即使出现低血糖症状如头晕、心慌等往往不能引起重视，容易发生低血糖等［42］。

格列本脲降糖作用强而持久，半衰期10～16 h，作用维持24 h。在肝内代谢，由肝和肾排出各约50%。老年人、糖尿病合并症患者、肝肾功能损害者 (如肾脏疾病、肝炎)易发生低血糖反应。糖尿病肾病出现肾功能不全或糖尿病患者合并慢性肾功能不全时，应避免使用消渴丸，因肾功能不全患者易引起蓄积中毒而导致低血糖昏迷。老年人抗胰岛素激素如胰高血糖素、肾上腺素分泌障碍均可诱发低血糖反应，再者老年人易于发生糖尿病性神经病变，故急性低血糖症状可以被掩盖。

低血糖诱因有发病前进食量不足，但未监测血糖，未调整降糖药物剂量，或近期服降糖药剂量增加，也可无明确诱因。陈园胜［43］对21例服用消渴丸发生低血糖的老年2型糖尿病患者临床资料进行回顾性分析，发现服药后未进食或进食过少的发生例数最多，为12例，占57.1%。有的患者口渴、小便频数，误认为是“消渴病”，自购消渴丸服用，这属于误服。此外临床上消渴丸不合理的应用还表现在:药证不符、超量服药、中西药联用、忽视个体差异、盲目用药、忽略非药物疗法等［44］。

消渴丸导致的大部分不良反应与服用消渴丸存在因果关系，可通过加强合理用药知识宣教、严格掌握其适应症、慎重调整用药剂量、注意合并用药情况等措施，来预防和规避消渴丸相关不良反应发生［45］。消渴丸只适用于确诊为2型糖尿病的患者，仅血糖升高尚不达到糖尿病的诊断标准的病例不宜选用。消渴丸所含格列本脲降糖作用强，作用高峰一般出现在服药后的0.5～2 h内。进餐前0.5 h内服用，进餐完毕正好是消渴丸发挥降糖作用的高峰期，餐前服用可以更好地避免低血糖，因此在新版说明书中将消渴丸的服用方法由“餐后服用”改为“餐前服用”，既能有效地降低空腹血糖，又能有效降低餐后血糖，使机体内的血糖能长时间保持相对平稳状态［46］。

从小剂量开始，即根据病情从每次5丸起逐渐递增，至疗效满意时，可逐渐减少每次服用量或减少服用次数至每日2次的维持剂量。应避免晚间临睡前服药，因睡眠后低血糖反应不易被发现而影响及时治疗。注意摄入碳水化合物减少的影响，注意老年病人及病人的肝肾功能状况，老年人尤其并发心、脑血管并发症者不宜用消渴丸。注意联合用药;消渴丸已含有格列本脲，故不宜与其他磺脲类药物合用，否则会增加低血糖的发生。尤其是治疗初始的一周，如果血糖下降过低应注意将药物减量。治疗中如果患者出现心慌、出汗、焦虑或昏迷等表现时，应立即想到低血糖反应的可能性，应不失时机地给予救治。如果患者尚清醒可给予甜果汁、糖水或进食少量食物，昏迷时住院患者应给予50%葡萄糖静脉推注及5%葡萄糖持续滴注。

4 小结与展望

消渴丸中格列本脲能刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，并通过胰岛以外途径而发挥降糖作用。现代药理研究表明，生地、黄芪、山药、五味子、天花粉、葛根均有一定的降血糖作用，并能改善微循环，降低血脂，抑制血小板聚集，降低血黏度与高血凝状态，改善糖尿病并发的心、脑、血管及神经病变，减少并发症的发生。对磺酰脲类继发性失效的糖尿病患者，服用消渴丸仍可能有效。此外，消渴丸在制剂工艺中将一片格列本脲2.5 mg的量通过药物分散技术将其均匀地分散在10丸消渴丸中，其意义重大，使糖尿病患者使用格列本脲的剂量时更能够个体化、精细化。

消渴丸已经入选国家基本药物目录和2010版《中国2型糖尿病防治指南》，已成为治疗糖尿病的一线用药，在临床上对糖尿病疗效确切。但由于组方中含有格列本脲，常因不合理使用导致不良反应的发生。故在使用中应严格按照说明书使用，并增加患者的自我保护意识。

目前消渴丸的研究主要集中在临床上，基础研究很少。而临床研究样本量偏小、研究质量不高、研究周期短，尚未见到大样本随机对照、长周期硬终点的研究报道。今后应加强临床研究质量，加强基础研究，进一步研究消渴丸的作用机制，提供消渴丸抗胰岛素抵抗和提高胰岛β细胞功能的证据;加强消渴丸与格列本脲临床疗效、安全性不同点的研究;进一步提高消渴丸的制剂工艺，使得格列本脲的含有量均匀等。此外应加强消渴丸应用的推广，尤其是如何更合理应用消渴丸，预防不良反应的发生。有关消渴丸一项多中心、大样本、随机双盲的临床试验已经展开，是全球治疗糖尿病中成药中第一个开展的大规模循证医学研究，旨在客观评价消渴丸的安全性和有效性，并在此基础上运用基因组学、代谢组学、药物遗传学等现代方法，探讨中药复方与西药格列本脲的协同作用［47］。

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