血清胱抑素C表达水平对评估心力衰竭预后的价值

于 明 杨 萍 (吉林大学中日联谊医院心内科，吉林 长春 130033)

随着社会人口老龄化和心血管病患者生存时间的延长，心力衰竭的患病率逐渐升高。尽管目前对于心衰的治疗手段已经取得很大进步，但其临床预后仍然较差，当患者因心衰住院后，则在以后的3个月内约25%的患者再入院或死亡。如何在早期准确评价患者心功能状态以及发现影响心衰预后的危险因素，及早对心衰患者给予正确的干预措施，这对于改善治疗效果和预后具有重要意义。血清胱抑素C(Cys C)是近些年发现的评价肾功能的理想标志物，对肾小球滤过率(GFR)早期轻微改变的检测较血肌酐(Scr)和尿素氮(BUN)更为敏感〔1〕。近年来国内外的动物实验和临床研究发现高水平Cys C浓度增加冠心病的全因病死率、心血管事件及CHF的发生率，而这种风险不能完全被Scr、BUN所预测〔2〕。Cys C与心血管疾病的发生、发展及预后有关。

1 Cys C

Cys C是1961年Clausen于脑脊液中首次发现，相对分子质量为13 kD，含有120个氨基酸残基多肤链的非糖基碱性蛋白，它是一组广泛存在于植物、动物及原虫中的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，它存在于所有的体液中，其中脑脊液中的浓度最高，尿液中的浓度最低。Cys C是半胱氨酸蛋白酶抑制剂家族中的重要成员之一，在生理条件下，主要功能是抑制内源性的半胱氨酸蛋白酶的活性，参与细胞内外蛋白水解的调控，从而使细胞免受不适当的内源性或外源性蛋白酶水解。同时它还参与了许多机体病理生理过程，可以促进细胞增生，参与炎症反应过程，而且还能激活中性粒细胞，对中性粒细胞具有趋化作用，起炎性介质的作用。

Cys C由所有的有核细胞以恒定速率产生，不受肾内、肾外因素影响，并由肾小球自由滤过，在近曲小管重吸收并降解，它不由肾小管分泌，也不由肾小管上皮细胞重吸收，肾脏是清除循环中Cys C的唯一器官，所以Cys C浓度主要由GFR决定，是评价 GFR 的最理想的指标〔3，4〕。

据文献报道，出生时血清光抑素 C(Cys C)含量最高，数周内迅速下降，1岁后趋于稳定，一直到50岁左右。60岁以上的老年人因生理性肾功能的影响而增高。80岁以后基本达到稳定，基本不再发生变化。韩平治等〔5〕用颗粒增强透射免疫比浊法对115例健康受检者进行了血清Cys C测定，结果显示60岁以下各年龄组间血清Cys C水平无明显差异，而60岁以上组则明显增高，差异有统计学意义，无性别差异〔6〕。健康人60岁以后，随着年龄的增大，肾脏的生理功能逐渐减退，平均每10年肾小球滤过率约下降 13 ml·min－1·1.73 m－2〔7〕。随着年龄的增大，血清Cys C浓度逐渐上升，可能与老年人肾小球滤过率下降有关，这与肾功能的生理变化是相符的。另一方面冠状动脉性心脏病是全身性动脉粥样硬化的局部表现，同样患者可能存在肾小动脉硬化，并随动脉粥样硬化的发展，进而出现肾功能的减退。同时Cys C的测定也避免了体弱肾功能不全的患者血肌酐不增高的误诊或低估病情。尤其在肾功能损伤早期，Cys C 评估 GFR 变化优于 Scr、BUN〔1〕，Cys C 与GFR 呈负相关，比其他指标相关性更高。

2 Cys C与慢性心力衰竭

慢性心力衰竭(CHF)不只导致心脏损害，它是一个全身性疾病。CHF患者由于血流动力学紊乱及神经体液的异常激活，容易导致肾脏的继发性损伤。CHF患者的常见诱因或危险因素，如高血压、糖尿病、血脂异常及动脉粥样硬化等也是造成肾功能不全的危险因素。且CHF治疗过程中所使用的许多药物，如利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、抗生素等大多是肾脏的靶药物或经肾脏排泄，传统的心力衰竭药物使用不当可能会引发或加重肾功能的下降，并可能导致死亡率增加〔8～10〕。CHF患者出现的进行性肾功能损害并导致肾功能不全的问题，已逐渐引起人们的重视。根据国外研究证实〔11〕，心衰时血流动力学的异常，使肾脏血液灌注量明显降低，GFR下降，Scr和BUN升高。交感神经系统(SNS)的过度激活除可引起肾血管收缩，肾血流量减少外，其释放的儿茶酚胺类物质也可对肾血管和肾小球产生损伤。CHF早期时，肾小管的滤过和重吸收功能尚可维持正常，主要表现为GFR受损。肾脏的储备功能如何，在评估CHF患者预后、制定治疗措施时是一个不容忽视的重要因素，持续较差肾功能或进展性损害的CHF患者预后较差。Smith等〔12〕最近的一项Meta分析结果表明，大部分心力衰竭的病人都伴随一定程度的肾功能不全，与肾功能正常的心衰患者相比，这些患者心脏死亡率的相对危险增加50%。而且，几乎三分之一的心力衰竭的病人有中度至重度肾功能不全，随访5年后死亡风险增加2倍而死亡率大于50%。因此，早期发现及处理与CHF相伴随的肾功能损害，与改善心功能同等重要。

长期以来，Scr和BUN水平一直是临床广泛应用的评价肾功能的指标，肌酐清除率每下降10 ml/min，4年病死率则增加25%，心性猝死率增加29%，总病死率增加21%，两者相互影响，形成恶性循环，导致患者心肾功能急剧下降，造成不良的预后。但遗憾的是其敏感性较差，不能准确地反映早期肾功能损害。特别是CHF患者血清肌酐作为肾功能的标志物可能是不可靠的，因为CHF患者常常伴肌量减少及恶病质，而这可能影响血清肌酐的量的测量值。目前的研究证实Cys C的水平，较少受到体重、性别、肌量及恶病质的影响，Cys C对心血管疾病特别是冠状动脉疾病和心力衰竭患者的预后有预测价值〔13，14〕。在肾功能正常或轻度受损的心衰患者中Cys C的测量较GFR相比，提高了早期的危险分层〔15〕。在一项4 384例的前瞻性研究中，对年龄≥65岁的既往无心衰病史的受试者，检测受试者血清Cys C，8年后随访发现其中有17%患者发生心衰，经多重危险因子校正后，发现心衰的发生率随着血清Cys C浓度的升高而升高〔16〕。这提示了高浓度的Cys C可以作为老年人心衰的一项独立的危险因子。而另一项多中心、前瞻性的研究，纳入了480名患者，平均年龄74.8岁，随访一年，结果发现，Cys C的水平是CHF患者在未来12个月内发生急性心衰的独立强烈的预测因子，研究者认为:Cys C水平＞1.3 mg/L可以作为预测冠心病患者12个月内发生急性心力衰竭或者死亡的一项很有价值的生化指标〔17〕。因此，血清Cys C在早期发现心衰患者的肾功能损害，以及对心衰的治疗和预后的判断具有很好的前景。

以往的研究证明了在老年人群中Cys C比血清Scr更好的预测心血管死亡率和射血分数EF＞40%心衰的预后〔14〕。国外一项研究〔18〕证实了血清Cys C对EF＜35%的稳定心衰的预后价值，其纳入了150例稳定心衰患者(100例男性，50例女性，平均年龄 67.6岁)，其中肾小球滤过率 (GFR＞60 ml·min－1·1.73 m－2)、血清 Cys C 水平在0.47～2.02 mg/L(平均为1.34 mg/L)之间变化，随访13个月。结果发现，在随访过程中22位患者死亡，64例患者发生主要不良临床事件(MACE)。而死亡和发生MACE的患者平均Cys C的水平明显升高，Cys C浓度＜1 mg/L的患者在随访中无一死亡。根据受试者曲线分析，Cys C浓度＞1.55 mg/L可以预测心衰患者死亡率，敏感性82%和特异性73%。此外，Cys C浓度＞1.45 mg/L，可以预测不良事件发生率，敏感性76%和特异性83%。研究结果表明，血清Scr及GFR在存活的患者与发生不良临床事件的患者中，无统计学差异，只有Cys C的水平是MACE的发生率和死亡率的独立危险因素，且随着Cys C浓度升高死亡风险逐渐增加〔14〕。

3 血清Cys C与NT-pro BNP对失代偿性急性心衰的预后价值

一直以来血脑钠肽素(BNP)及氨基末端B型脑钠肽前体(NT-pro BNP)被公认为是可以通过血液检验来诊断心衰的指标，可以用来筛查心脏疾病，判断左心室收缩、舒张障碍，客观反映心力衰竭的程度，并且与NYHA心功能分级具有良好的相关性。并且随着心衰加重，BNP及NT-pro BNP水平增高，随着左心室扩大程度的增加，左心室射血分数的降低，BNP及NT-pro BNP水平增高。对心衰患者的心功能变化、长期预后等方面评价有重要的应用价值〔19〕。其优势在于说明心衰的程度，但是缺乏早期的意义。近年来国内外多项研究发现，Cys C浓度已被证实与不同临床情况下的心血管疾病紧密相关。然而，与其他肾功能标记物相比，此标记物似乎提供了更完整的预后信息。高Cys C浓度能提高老年患者的全因死亡率、心血管疾病死亡率及心衰的发病率，可以作为临床判断肾功能状态及心衰预后的高度敏感性和特异性的指标之一。在心衰患者中，Cys C的增加与心衰的严重程度、NYHA心功能分级有关，作为舒张型心衰和收缩型心衰死亡率的独立预测因子。在住院的急性心力衰竭患者中，Cys C也提供了相关的预后信息。

Lassus等〔20〕对急性失代偿性心力衰竭患者中，Cys C与其他肾功能标志物及NT-pro BNP的预后价值进行了对比。他们发现，随着Cys C增加死亡率明显增加。并将NT-pro BNP与Cys C结合进一步提高了风险分层。此外，正常血浆肌酐水平，Cys C浓度升高的患者12个月后的死亡率40.4%。Manzano-Fernandez等〔21〕也通过研究证实了这一结果，同时他们也在多标志物危险分层方法中测定了cTnT。结果发现，每个生物标志物(Cys C，NT-pro BNP，cTnT)都提供了独立和互补的预后信息。另外，在老年心衰患者，Cys C和NT-proBNP水平的结合是一个强大预测心血管疾病的死亡率的因素〔22〕。Pérez-Calvo等〔22〕对526名失代偿性急性心力衰竭(AHF)且NT-pro BNP＞900 pg/ml的患者进行实验，其中367例(69.8%)患者Scr＜1.3 mg/dl，随访12个月，用受试者工作曲线分析了Cys C的临界值。结果显示，Cys C浓度 ＞1.25 mg/L的 AHF患者有37.8%的死亡率，而Cys C浓度＜1.25 mg/L有13.6%的死亡率(P＜0.001)，有统计学意义。NT-pro BNP的浓度3500 pg/ml(平均值)的死亡率为14%和高于此浓度的患者死亡率为24.4%。在这些患者中，Cys C与NT-pro BNP对急性心力衰竭各种原因死亡率方面均有较好的预测作用，且相对于Scr为更强的不良临床事件预测因子。特别是在肾功能正常或轻微受损时，Cys C＞1.25 mg/L是AHF全因死亡的最强预测因子，优于其他生物标志物如NT-pro BNP〔24〕。因此Cys C可作为失代偿性AHF且肾功能正常或轻微受损的首选血清标志物，预测不良事件的发生率，以便进行早期治疗与干预。

综上，尽管在目前的临床实践中，Cys C是作为一种相对可靠的反映GFR的内源性标志物，在某些心血管疾病中成为诊断与检测的分子指标。CHF患者多合并肾功能受损，Cys C水平可快速而准确地反映心衰患者早期肾脏功能的受损，评价心衰程度，同时对心衰患者预后的判断具有重要的临床意义，在这些方面其敏感性和准确性均优于血Scr、BUN、NT-pro BNP，是心衰患者的一个理想的内源性标志物，在临床实际中，通过检测Cys C水平指导治疗和评估预后具有一定的应用价值。但是，Cys C与心血管系统疾病的关系还需更深入的研究和临床检验，以进一步明确其作用的确切机制，以便更好的为临床诊断及治疗提供参考依据。

1 Filler G，Bkenkamp A，Hofmann W，et al.Cystatin C as a marker of GFR history，indications and future research〔J〕.Clin Biochem，2005;38(1):1-8.

2 Ix JH，Shlipak MG，Chertow GM，et al.Association of cystatin C with mortality，cardiovascular events，and incident heart failure among personswith coronary heart disease:data from the Heart and Soul Study〔J〕.Circulation，2007;115(2):173-9.

3 Suzuki Y，Matsushita K，Yoshida T，et al.Clinical validity of renal function markers including serum cystatin C on chronic kidney disease classification〔J〕.Rinsho Byori，2011;59(4):345-51.

4 Royakkers AA，Korevaar JC，van Suijlen JD，et al.Serum and urine cystatin C are poor biomarkers for acute kidney injury and renal replacement therapy〔J〕.Intensive Care Med，2011;37(3):493-501.

5 韩平治，丁进芳，张 翀，等.兰州市健康人血清Cys C浓度参考范围的调查〔J〕.国际检验医学杂志，2006;27(2):176-8.

6 Weinert LS，Prates AB，do Amaral FB，et al.Gender does not influence cystatin C concentrations in healthy volunteers〔J〕.Clin Chem Lab Med，2010;48(3):405-8.

7 郑淑蓓，徐晓杰，王 红，等.血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C在评价老年患者肾小球滤过率功能中的价值〔J〕.浙江临床医学，2007;12(9):1673-75.

8 Damman K，Kalra PR，Hillege H.Pathophysiological mechanisms contributing to renal dysfunction in chronic heart failure〔J〕.J Ren Care，2010;36(1):18-26.

9 House AA.Pharmacological therapy of cardiorenal syndromes and heart failure〔J〕.Contrib Nephrol，2010;164(2):164-72.

10 Koniari K，Nikolaou M，Paraskevaidis I，et al.Therapeutic options for the management of the cardiorenal syndrome〔J〕.Int J Nephrol，2011;194:910.

11 Maxwell AP，Ong HY，Nicholls DP.Influence of progressive renal dysfunction in chronic heart failure〔J〕.Euro J Heart Fail，2002;4(2):1252-301.

12 Smith GL，Lichtman JH，Bracken MB，et al.Renal impairment and outcomes in heart failure:Systematic review and meta-analysis〔J〕.J Am Coll Cardiol，2006;47:1987-96.

13 Taglieri N，Fernandez-Berges DJ，Koenig W，et al.Plasma cystatin C for prediction of1-year cardiac events in Mediterranean patients with nonST elevation acute coronary syndrome〔J〕.Atherosclerosis，2010;209:300e5.

14 Alehagen U，Dahlstrom U，Lindahl TL.Cystatin C and NT-proBNP，a powerful combination of biomarkers for predicting cardiovascular mortality in elderly patients with heart failure:results from a 10-year study in primary care〔J〕.Eur J Heart，2009;11:354e60.

15 Naruse H，Ishii J，Kawai T，et al.Cystatin C in acute heart failure without advanced renal impairment〔J〕.Am J Med，2009;122:566e73.

16 Taglieri N，Koenig W，Kaski JC.Cystatin C and cardiovascular risk〔J〕.Ann Biol Clin，2010;68(5):517-29.

17 Shlipak MG，Katz R，Sarnak MJ，et al.Cystatin C and prognosis for cardiovascular and kidney outcomes in elderly persons without chronic kidney disease〔J〕.Ann Intern Med，2006;145(4):237-46.

18 Shlipak MG，Sarnak MJ，Katz R，et al.Cystatin C and the risk of death and cardiovascular events among elderly persons〔J〕.N Engl J Med，2005;352(20):2049-60.

29 Clerico A，Fontana M，Passino C，et al.Comparison of the diagnostic accuracy of brain neutrou peptide and the N teminal part of the propeptide of BNP immunoassays in chronic and acute heart failure:a system review〔J〕.Clin Chem，2007;53(5):813-22.

20 Lassus J，Harjola VP，Sund R，et al.Prognostic value of cystatin C in acute heart failure in relation to other markers of renal function and NT-proBNP〔J〕.Eur Heart J，2007;28:1841-7.

21 Manzano-Fernández S，Boronat-Garcia M，Albaladejo-Otón MD，et al.Complementary prognostic value of cystatin C，N-terminal pro-B-type natriuretic peptide and cardiac troponin T in patients with acute heart failure〔J〕.Am J Cardiol，2009;103:1753-9.

22 Alehagen U，Dahlstrh U，Lindahl TL.Cystatin C and NT-proBNP，a powerful combination of biomarkers for predicting cardiovascular mortality in elderly patients with heart failure:results from a 10-year study in primary care〔J〕.Eur J Heart Fail，2009;11:354-60.

23 Pérez-Calvo，Ruiz-Ruiz J.Prognostic value of serum cystatin C and N-terminal pro b-type natriuretic peptide in patients with acute heart failure〔J〕.Eur J Intern Med，2012;23(7):599-603.

24 Manzano-Fernandez S，Boronat-Garcia M，Albaladejo-Oton P，et al.Complementary prognostic value of cystatin C，N-terminal pro-B-type natriuretic peptide and cardiac troponin T in patients with acute heart failure〔J〕.Am J Cardiol，2009;103:1753-9.