比伐卢定在冠状动脉介入治疗中的临床研究进展

王建斌，杨丽，王立新，颜翠萍

·综述·

比伐卢定在冠状动脉介入治疗中的临床研究进展

王建斌，杨丽，王立新，颜翠萍

比伐卢定（bivalirudin）是一种新型直接凝血酶抑制剂，2000 年被美国食品和药物管理局批准应用于临床。比伐卢定是水蛭素的衍生物，通过抑制凝血酶的活性位点而起效，国外将其与其他常用抗凝药进行了比较研究，认为比伐卢定可以作为肝素和糖蛋白（GP）Ⅱ b/Ⅲ a 受体阻滞剂的替代药物用于手术过程中的抗凝治疗。现综述比伐卢定的药效学特点及其国内外临床研究进展。

比伐卢定；直接凝血酶抑制剂；经皮冠状动脉介入治疗

2000 年和 2004 年比伐卢定先后经美国食品和药物管理局（FDA）以及欧洲药品管理局（EMEA）批准上市，在临床用于经皮冠状动脉介入治疗（PCI）围术期的抗凝治疗。鉴于其抗凝疗效即预防缺血性事件与肝素相当，而出血不良反应较少的显著优势，目前比伐卢定在欧美国家已经广泛应用于经皮冠状动脉介入的抗凝治疗。但国内尚无比伐卢定上市， 目前只能通过调整肝素或低分子肝素的用量、 降低抗凝强度以减少出血风险，在临床实际工作中难以掌握好尺度，常常容易出现抗凝不足导致血栓形成或抗凝过度而增加出血的局面。 因此，在国外同类药物尚未进入中国之前，研究和开发国产比伐卢定无疑具有重要的临床意义。现就比伐卢定的国外临床研究进展及国产比伐卢定的相关特性及应用情况做一综述。

1 药效学

多年来，肝素因其起效快、抗凝效果肯定，一直是血栓栓塞性疾病抗栓治疗的首选。但是许多研究均表明肝素用于防治动脉血栓形成仍有许多缺点。首先，肝素对与血凝块结合的凝血酶没有作用，而这种凝血酶能极大地促进血栓的形成；并且肝素的作用可以被斑块破裂时激活的血小板释放的大量血小板Ⅳ因子抵消；其次，肝素主要通过与抗凝血酶结合间接抑制凝血酶，故在抗凝血酶缺乏患者其有效性可能降低；再者，肝素可与许多血浆蛋白呈非特异性结合，包括富含组胺的糖蛋白、血小板因子Ⅳ和急性相反应物，这导致易变的剂量反应和为确保适宜抗凝水平而频繁监测的需要；最后，使用肝素治疗的患者中 5%～10% 会出现肝素诱导血小板减少症（HIT）。低分子肝素与血浆蛋白结合少，故较肝素抗凝可预测性高。尽管如此，低分子肝素与肝素一样有以下缺点：抗凝活性依赖于抗凝血酶Ⅲ，故对抗凝血酶Ⅲ缺乏的患者无效；不能使结合型凝血酶失活；也有引起血小板减少的风险。

相反，比伐卢定可以克服肝素的上述缺点。比伐卢定是一合成的含 20 个氨基酸的多肽，其氨基端的 D-Phe-Pro-Arg-Pro（Gly）4 区域与游离型或结合型凝血酶的催化位点和底物识别位点发生特异性结合，可直接抑制凝血酶活性，有较强专一性；因可灭活纤维蛋白结合的、以及游离状态凝血酶，从而没有肝素“抵抗现象”；由于其不与血浆蛋白相结合，半衰期较短，对凝血酶抑制是可逆而短暂的，故抗凝效果可以预测，不需要实验室监测；对轻度肾功能不全 [肾小球滤过率（GFR）=60～89 ml/min]的患者不必调整治疗方案。

2 比伐卢定的国外研究进展及应用概况

在 21 世 纪 第 一 个 10 年 内， 国 外 共 开 展 了 诸 如：REPLACE-2 试 验、 HORIZONS-AMI 试 验、ACUITY 试 验 及ISAR-REACT- 3 试验等规模较大的针对比伐卢定与肝素的抗凝及预防出血反应孰优孰劣的对比研究，具体试验结果如下。

在大型随机、双盲的 REPLACE-2 试验中，6 010 例行择期或直接 PCI的患者被分配为比伐卢定组［0.75 mg/kg 静脉滴注，1.75 mg/（kg·h）静脉滴注，n=2 999］和肝素组（65 U/kg 静脉滴注，n=3 011）。Lincoff 等[1]研究发现比伐卢定组和肝素组主要复合终点为 30天死亡率、心肌梗死、靶血管再血管化和住院大出血等事件，无显著差异（9.2%：10.0%，P=0.32），但出血风险比伐卢定组显著减少（2.4%：4.1%，P ＜ 0.001）。长期疗效方面，1 351 例急性冠脉综合征患者再分析结果显示：到6个月时，比伐卢定组有较少患者死亡，但发生心肌梗死较多，但两项差异均无统计学意义；1 年时比伐卢定组死亡率降低趋势持续存在，证实 PCI患者使用比伐卢定功效持久且死亡率较低[2]。

HORIZONS-AMI试验则是一个前瞻性、开放及随机试验，由 11 个国家 123 个机构参与，共入选了 3 602 例接受PCI的急性 ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者，其中接受肝素加糖蛋白（GP）Ⅱ b/Ⅲ a 受体拮抗剂治疗 1 802 例，接受比伐卢定单药疗法 1 800 例。2009 年公布的随访 1 年结果显示：与肝素联合 GP Ⅱ b/Ⅲ a 受体拮抗剂治疗相比，接受 PCI的 STEMI患者给予比伐卢定单药治疗后，30 天及 1 年的大出血以及不良反应事件均显著降低[3]。而 2011 年公布的随访3年结果同样显示出单用比伐卢定的优势（心脏性死亡率为2.9%：5.1%，P=0.001；全因死亡率 5.9%：7.7%，P=0.03；严重出血率 6.9%：10.5%，P=0.0001）[4]。

ACUITY 是一项随机 化、开放标签试验，涉及 13 819例被计划进行有创策略的中至高风险非 ST段抬高急性冠脉综合征（NSTE-ACS）患者，结果显示：肝素 /低分子肝素联合 GP Ⅱ b/Ⅲ a 受体拮抗剂组与比伐卢定联合 GP Ⅱ b/Ⅲ a受体拮抗剂组之间在 30 天的复合缺血终点（分别为 7.3%：7.7%，P=0.39） 及 严 重 出 血 反应 方面（ 分 别 为 5.7%：5.3%，P=0.38）无显著差异；由于在复合缺血终点比伐卢定单药显示不劣效于肝素 /低分子肝素联合 GP Ⅱ b/Ⅲ a 受体拮抗剂（7.8%：7.3%，P=0.32）， 但 是 有 显 著 较 低 的 严 重 出 血 率（3.0%：5.7%，P=0.001）， 因 此 30 天 净 临 床 结 果 率（10.1%：11.7%，P=0.015），比伐卢定单药组优于肝素 /低分子肝素联合 GP Ⅱ b/Ⅲ a 受体拮抗剂组。ACUITY 试验随访 1 年显示复合缺血事件或死亡率在 3 种抗凝治疗无统计学差异[5]。

ISAR-REACT -3 试验选取了 4 570 例因稳定及不稳定心绞痛接受 PCI的患者，30 天试验结果表明比伐卢定组与肝素组对比减少了出血风险，而在净临床受益方面则无显著差异。Schulz等[6]进一步评价了 1 年结果发现在主要终点（死亡、心肌梗死或靶血管再血管化）比伐卢定组与肝素组比较无显著差异（17.1%：17.5%，P=0.816）。

总之，鉴于众多试验证实：在 STEMI、NSTE-ACS、稳定及不稳定心绞痛的择期或直接 PCI中，比伐卢定比肝素 /低分子肝素联合 GP Ⅱ b/Ⅲ a 受体拮抗剂抗凝方案优势明显。在 2007 年 美国心脏病学院基金会 /美国心脏协会 /心血管造影与介入治疗学会（ACCF/AHA/SCAI ） PCI相关指南建议［择期行 PCI的低危患者，比伐卢定可以作为肝素和GP Ⅱ b/Ⅲ a受体拮抗剂的替代药物（Ⅱ a类推荐 B 类证据）］基础上，2011 年最新 ACCF/AHA/SCAI PCI 指南相关建议更改为：比伐卢定可用于 PCI术的常规抗凝治疗（Ⅰ类推荐 B类证据），而比伐卢定可替代肝素产生诱导血小板减少症患者的抗凝治疗（Ⅰ类推荐 B 类证据）及 PCI患者使用肝素抗凝治疗（Ⅰ类推荐 C 类证据 ）等内容同前[7]。此外，2012 年欧洲心脏协会急性 ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南也建议将比伐卢定作为直接PCI的常规抗凝药物（Ⅰ类推荐 B类证据 ）[8]。

3 国产比伐卢定的研究进展及应用情况

目前关于国产比伐卢定的研究报道较少，参考 2011 年ACCF/AHA/SCAI PCI 相关指南建议，2012 年中国 PCI 指南也新加入了比伐卢定的相关内容并建议：NSTE-ACS（非常高危的缺血风险组、中到高危的缺血风险组）及 STEMI患者，比伐卢定可用于其 PCI 的抗凝治疗（Ⅰ类推荐 B 类证据 ）[9]。指南中尚未提及在择期 PCI中比伐卢定的应用情况，但“比伐卢定多中心临床研究协作组”对 207 例择期 PCI的患者（比伐卢定组 105 例、 肝素组 102 例）随机、单盲、多中心临床试验研究结果显示：比伐卢定组和肝素组 PCI手术成功率和30天无心脏事件生存率（100%：98.04%，P ＞0.05），差异均无统计学意义；比伐卢定组和肝素组 24小时内轻度出血的发生率（0.95%：6.86%，P＜0.05）、30 天内轻度出血发生率（1.9%：8.8%，P＜0.05）。证实了国产比伐卢定能安全有效地应用于择期 PCI术中抗凝治疗，疗效不劣于肝素且出血副作用低于肝素[10]。

关于国产比伐卢定对 PCI患者凝血功能的影响，万晓群等[11]对 64 例择期行 PCI 的患者，术中分别采用肝素（n=32）或国产注射用比伐卢定（n=32）抗凝。分别在用药前、用药后5 分钟、用药结束、用药结束 1、3、24、48 小时检测各项临床指标，结果显示国产注射用比伐卢定组用药后活化凝血时间（ACT）值迅速升高，用药过程中保持稳定，用药结束后 1小时与用药前相比较，差异无统计学意义（P＜0.05）；肝素组用药后活化凝血时间升高，然后逐渐下降，用药结束后 3 小时活化凝血时间均高于用药前，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示与国外比伐卢定制剂一样，国产比伐卢定在 PCI术中抗凝效果稳定、起效快、效果强及抗凝作用可逆短暂，与肝素相比优势明显。

综上，比伐卢定在冠状动脉介入领域的地位已毋庸置疑，在国外同类药物尚未进入中国之前，研究和开发国产比伐卢定无疑具有重要的临床意义。目前比伐卢定的各种优点如：其抗凝疗效即预防缺血性事件与肝素相当、但出血副作用较少、有更稳定的抗凝效果、起效更快、效果更强及半衰期更短等，国产比伐卢定经相关临床研究，也同样具有上述特性，相对于普通肝素，PCI患者可以获益更大。因此随着临床研究的深入，相信国产比伐卢定在冠状动脉介入领域应用也会越来越广泛。

[1]Lincoff AM, Bittl JA, Harrington RA, et al. Bivalirudin and provisional glycoprotein Ⅱ b/ Ⅲ a blockade compared with heparin and planned glycoprotein Ⅱ b/ Ⅲ a blockade during percutaneous coronary intervention:REPLACE-2 randomized trial. JAMA, 2003, 289:853-863.

[2]Rajagopal V, Lincoff AM, Cohen DJ, et al. Outcomes of patients with acute coronary syndrome who are treated with bivalriudin during percutaneous coronary intervention:an analysis from the Randomized Evaluation in PCI Linking Angiomax to Reduced Clinical Events (REPLACE-2) trail. Am Heart J, 2006, 152:149-154.

[3]Mehran R, Lansky AJ, Witzenbichler B, et al. Bivalirudin in patients undergoing primary angioplasty for acute myocardial infarction (HORIZONS-AMI): 1-year results of a randomised controlled trial. Lancet, 2009, 374:1149-1159.

[4]Stone GW, Witzenbichler B, Guagliumi G, et al. Heparin plus a glycoprotein Ⅱ b/ Ⅲ a inhibitor versus bivalirudin monotherapy and paclitaxel-eluting stents versus bare-metal stents in acute myocardial infarction (HORIZONS-AMI): final 3-year results from a multicenter, randomized controlled trial. The Lancet, 2011, 377:2193-2204.

[5]Stone GW, Ware JH, Bertrand ME, et al. Antithrombotic Strategies in Patients With Acute Coronary Syndromes Undergoing Early Invasive Management One-Year Results From the ACUITY Trial. JAMA, 2007, 298:2497-2506.

[6]Schulz S, Mehilli J, Ndrepepa G, et al. Bivalirudin vs. unfractionated heparin during percutaneous coronary interventions in patients with stable and unstable angina pectoris: 1-year results of the ISARREACT 3 trial. Eur Heart J, 2010, 31:582-587.

[7]2011 ACCF/AHA/SCAI Guideline for Percutaneous Coronary Intervention. Circulation, 2011, 124:607-609.

[8]2012 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J, 2012 ,33:2569-2619.

[9]2012 中国经皮冠状动脉介入治疗指南 . 中华心血管病杂志 , 2012, 40: 271-277.

[10]向定成 . 国产比伐卢定用于冠状动脉介入治疗术中抗凝的疗效和安全性评价 . 中国循环杂志 ,2011,26:331-334.

[11]万晓群 ,张黎静 ,郑武扬 ,等 . 国产比伐卢定在经皮冠状动脉介入术中的有效性及安全性的观察 .中国医师杂志 ,2011,13:1268-1270.

2012-07-30)

（编辑：漆利萍）

102100 北京市延庆县医院 心血管内科

王建斌 主任 主任医师 学士 主要从事冠心病及心律失常研究 Email：bjwjb2005@126.com 通讯作者：王建斌

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1000-3614（2013）02-0156-02

10.3969/j.issn.1000-3614.2013.02.023