黄芪注射液对感染性休克后多器官功能障碍干预的研究进展

徐 赫 姜晓明 王瑞霞 周雯倩 刘晓亮 陈满秋 (吉林大学第一医院二部ICU科，吉林 长春 130021)

感染性休克是以低血压、低氧血症、代谢性酸中毒、全身性炎症反应和多器官功能障碍为特征的复杂病理生理过程，是危重病患者死亡的主要原因。近几十年来虽然在液体复苏、抗生素治疗、生命体征监测和生命支持技术等方面均取得进展，但感染性休克的病死率仍居高不下。感染性休克以血流分布异常为主要特征，高心排血量，低外周血管阻力，组织细胞存在缺氧或氧利用障碍，而且心功能常受损害。以往的研究比较关注内毒素对机体的直接损害作用，但近年来认为内毒素诱发炎性细胞释放大量炎症介质是血管通透性障碍的重要原因。感染性休克的死亡率居高不下主要与多器官障碍综合征(MODS)有关。中西医结合治疗感染性休克有其较好的疗效。本文将黄芪注射液对休克后器官损伤干预的相关研究及当前应用进展做如下综述。

1 黄芪注射液主要成分、作用机制及临床应用

黄芪注射液为我国中医传统中药，主要成分为黄芪甲甘，总皂苷和总黄酮。味甘，性微温，具有补气升阳、益卫固表、托疮生肌等功效。黄芪多糖为其主要活性成分之一，能提高人体免疫功能，增强细胞生理代谢，提高巨噬细胞活性，是理想的免疫增强剂〔1〕。研究表明，腹腔炎症时，肠黏膜损伤，通透性增强，导致内毒素、细菌、细胞碎片等刺激肠相关淋巴系统，使肠黏膜成为大量炎症细胞因子的早期释放器官;随着肠黏膜通透性进一步增高，大量内毒素、细菌、细胞碎片进而进入肝脏，激活肝脏巨噬细胞系统，成为全身炎症反应综合征的主要原因〔2〕。近年关于感染性休克的实验室及临床观察也提示黄芪注射液能够提高休克后循环系统功能，有效地抑制机体炎症反应，保护重要脏器功能，但观察时间较短，截至目前，黄芪注射液对MODS的防治效果尚未见临床报道。目前，临床上广泛应用于脓毒症、休克、严重创伤等所致全身炎症反应综合征(SIRS)，并取得了一定疗效。

2 MODS

2.1 MODS定义、产生机制及病理改变 MODS为感染性休克时机体因严重缺血、缺氧、酸中毒及CPR后多种自由基及炎性细胞因子大量释放，致使有害物质进入组织细胞内，引发组织细胞出现弥漫性损伤，最终导致MODS。

近年来对休克引起MODS的发病机制进行了大量研究，提出多种关于MODS发病机制的学说，包括缺血/再灌注损伤、细菌毒素、胃肠道功能障碍、凝血异常、免疫紊乱和基因调控等假说〔3〕。一般而言，机体遭受休克打击等，处于应激状态即可启动防御反应，起到保护自身的作用。但如果反应过于剧烈，释放大量细胞因子、炎性介质及其他病理性产物，损伤细胞组织，可导致器官功能异常，进一步发展则诱发MODS〔4〕，组织缺血/再灌注损伤和全身炎症反应是其共同的病理生理基础〔5，6〕。

虽然针对感染性休克病因加强了原发病治疗，尽早恢复组织氧供、保护神经系统功能、改善休克后各器官功能为主的整体性治疗，但仍未能阻断MODS的发生发展。关于感染性休克后的支持治疗目前国内外学者认为应积极调节机体循环、呼吸支持、脑保护以及防治感染等，同时应注意受损脏器的保护性治疗。因此，感染性休克采用何种有效治疗可改善循环系统及保护脏器功能成为急救医学领域亟需解决的问题。

2.2 MODS的治疗 关于MODS目前尚无特殊的救治手段，绝大多数专家认为治疗的重点在于阻断或控制其后出现的一系列病理连锁反应，而抑制凝血功能异常及炎症反应则首当其冲。有研究报导糖皮质激素可阻止自由基介导的细胞膜脂质过氧化反应，促进抗炎介质形成，抑制炎症反应，保护脏器功能;连续性血液净化 (CBP)能清除炎性介质，并可抑制炎症系统与凝血系统的相互作用，阻断炎症级联，因而可以用于MODS的治疗〔7〕。但CBP属于有创操作，治疗费用高，且目前尚缺乏随机、对照的临床研究。黄芪多糖为黄芪主要活性成分之一，能提高人体免疫功能，增强细胞生理代谢，提高巨噬细胞活性，是理想的免疫增强剂。黄芪对MODS有如下干预作用。

2.2.1 抗炎症反应 动物实验已证明黄芪注射液具有活血化瘀、疏通经络、溃散毒邪的作用，具有强效的抗内毒素作用及拮抗内毒素诱导单核/巨噬细胞产生内源性炎症介质(TNF-α、IL-6等)失控性释放的作用〔8〕。感染性休克后的缺血/再灌注损伤是产生全身炎症反应的基础。有研究报道感染性休克后24 h，血中细胞因子白细胞介素(IL)-6、IL-8、IL-10水平明显升高，复苏后7 d内存活者血中IL-6水平明显低于死亡者。TNF-α、IL-6在缺血再灌注损伤的病理生理过程中起着重要作用。TNF-α是炎症的启动因子，不但可以自身激活，还可以通过炎性反应因子级联反应激活、释放更多炎症介质，形成“瀑布效应”，最终导致MODS的发生〔9，10〕。通过动物实验证实黄芪注射液具有抑制炎性介质释放的作用〔11〕。

2.2.2 对凝血功能的影响 黄芪注射液可改善凝血功能异常〔12〕。凝血功能紊乱在MODS产生机制过程中起重要作用。感染性休克时全身组织弥漫性缺血缺氧，引起血管内皮细胞受损，内皮下胶原暴露，释放血小板活化因子(PAF)，激活血小板，同时使凝血因子Ⅻ活化，启动内源性凝血途径;同时，内皮细胞受损还会使P-选择素、PAF等迅速表达，从而诱导白细胞大量黏附造成低灌注损伤，而低灌注损伤过程中常导致TNF-α增高。TNF-α增高可以激活凝血和补体系统的共同途径，减少血栓调节蛋白在内皮的表达，介导组织因子的释放，组织因子启动外源性凝血途径，从而导致机体凝血功能紊乱〔13〕。黄芪注射液还可拮抗单核巨噬细胞产生的内源性炎性递质失控性释放，增加血小板及减少纤维蛋白原含量，增强血小板聚集力，改善凝血功能异常。

2.2.3 对心肌的保护作用 黄芪注射液具有保护心肌作用〔14，15〕。休克后患者在自主循环恢复(ROSC)基础上应用黄芪注射液能改善血液循环，增加心肌收缩力和心输出量，改善心功能〔16〕。心功能不全是休克后的普遍现象，休克后，由于心脏血流中断导致缺血与氧自由基生成过多，造成低灌注损伤。有实验提示，黄芪有稳定血流动力学及改善复苏后心肌收缩与舒张功能的作用，尤以大剂量黄芪作用更为显著，最终提高预后生存率。

2.2.4 对脑组织的保护作用 黄芪注射液具有脑保护作用〔17，18〕。MODS以心、脑损伤出现早为主要表现。感染性休克后脑损伤出现早且是死亡的常见原因，因此脑保护非常重要。休克触发脑损伤的机制主要包括兴奋性中毒、自由基形成、病理性蛋白酶级联反应和细胞死亡信号通路活化等〔19，20〕。休克后高灌注也会因过多的氧产生自由基而使脑损伤恶化〔21〕。

2.2.5 对肾脏的保护作用 黄芪注射液具有保护肾脏作用〔22〕。感染性休克低灌注、炎性因子大量释放及凝血功能异常均可导致急性肾功能不全。有动物实验发现，早期给予黄芪注射液治疗可显著降低大鼠盲肠结扎穿孔术后肾组织中升高的IL-6水平，降低血清β2微球蛋白、肌酐及尿素氮，减轻肾组织炎性细胞浸润、肾小球淤血和肾小管上皮细胞损伤，防止肾血管微血栓形成，阻止肾脏损伤进一步扩大〔23〕。

2.2.6 对其他脏器的保护作用 黄芪注射液对其他脏器亦具有保护作用〔24～26〕。目前国内外尚没有关于黄芪注射液对感染性休克后肺、肝、胃肠道功能干预的相关文献报道。但有报道黄芪通过抑制中性粒细胞在肺内集聚、过度活化、呼吸爆发，减少氧自由基，从而对急性肺损伤起到一定的保护作用〔27〕，且还因其免疫双向调节能力而能够明显改善急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者预后〔28〕，因此推测黄芪注射液对肺功能有一定保护作用。在MODS发生及发展过程中，氧自由基爆发性形成可能是引起肝功能与结构损伤的最主要原因。国内有研究将黄芪注射液应用于盲肠结扎穿孔术鼠，发现其可通过下调血清促炎因子水平保护肝脏功能〔10〕。感染性休克后机体存在血液重新分配，肠道血管痉挛，胃肠血流减少，且炎性介质及内毒素导致胃肠道功能异常。

3 展望

综上所述，黄芪注射液可以通过降低内毒素水平、调节免疫反应及炎性介质、改善微循环及凝血功能等途径改善感染性休克及MODS〔8〕，具有很好的药效学应用价值。但是，目前应用黄芪注射液对MODS的研究大多数属于疗效研究，而对其基础研究不够深入。在今后对黄芪注射液的研究中，应结合中医基础理论，对黄芪在不同病因导致的感染性休克过程中的作用机制、对休克后病理生理改变的影响、效果以及预后进一步深入研究，为临床使用黄芪注射液抢救感染性休克提供充分的理论依据，提高患者生存率，发挥传统中药制剂在现代危重病医学中的作用。

1 陈扬波，张 庚.黄芪注射液对脓毒症患者免疫功能的影响〔J〕.中国中医急症，2008;17(2):1699-716.

2 高永刚.红花注射液复合黄芪注射液对大鼠肠缺血再灌注损伤的实验研究〔J〕.时针国医国药，2010;21(8):1944-5.

3 姚咏明，刘 峰，黎治良，等.外科休克后多器官功能障碍综合征发病机制与防治对策〔J〕.中国实用外科杂志，2006;26(12):911-3.

4 EI-Menyar AA.The resuscitation outcome:Revisit the story of the stony heart〔J〕.Chest，2005;128(4):2835-46.

5 Safar P，Behringer W，Bottiger BW，et al.Cerebral resuscitation potentials for cardiac arrest〔J〕.Crit Care Med，2002;30(4Suppl):140-4.

6 Adrie C，Laurent I，Monchi M.Postresuscitation disease after cardiac arrest:a seome〔J〕.Curr Opin Crit Care，2004;10(3):208-12.

7 刘卫江，谢长江.连续血液净化在感染性休克中的应用〔J〕.中国血液净化，2005;4(4):205-7.

8 苏 群，陈扬波.黄芪注射液对严重脓毒症患者的疗效观察〔J〕.中华急救医学杂志，2009，18(10):1052-5.

9 Niemann JT，Garner D，Roger J，et al.Tumor necrosis factor-α is associated with early postresuscitation myocardial dysfunction〔J〕.Crit Care Med，2004;32(8):1753-8.

10 张成明，杨艇舰.黄芪对感染性休克大鼠保护作用的实验研究〔J〕.中国中西医结合急救杂志，2005;12(6):373-6.

11 关凤英，李 红.黄芪注射液预适应对大鼠实验性心肌缺血再灌注损伤的保护作用及其机制〔J〕.中国老年学杂志，2010，30(12):3126-9.

12 林建荣，阮彦向.黄芪注射液加肝素治疗肾病综合征高凝状态〔J〕.实用儿科医学杂志，2007;22(5):381-2.

13 Adrie C，Monchi M，Laurent I.Coagulopathy after successful cardiopulmonary resuscitation following cardiac arrest:implication of the protein C anticoagulant pathway〔J〕.J Am Coll Cardiol，2005;46(1):21-8.

14 于 亮，段绍斌.黄芪注射液对两次打击大鼠致多器官功能障碍综合征中心肌和血管内皮细胞损伤的影响〔J〕.中国全科医学，2010;22(9):967-70.

15 吴孟章，熊光仲.黄芪注射液对急性有机磷农药中毒患者血清中CK-MB和CTNT动态变化的影响〔J〕.中国急救复苏与灾害医学杂志，2009;4(5):294-6.

16 胡雪珍，卢中秋.黄芪注射液对脓毒症患者心肌损伤干预作用的观察〔J〕.中国中西医结合急救杂志，2010;17(6):346-8.

17 闫凤霞，高维娟.黄芪注射液对缺氧缺糖/复氧复糖大鼠海马神经元caspase-3表达的影响〔J〕.中国药理学通报，2010;27(1):85-90.

18 刘建新，王小亚.黄芪注射液对颅脑损伤后脑保护作用的实验研究〔J〕.中国中西医结合急救杂志，2008;15(5):266-8.

19 Neumar RW.Molecular mechanisms of ischemic neuronal injury〔J〕.Ann Emerg Med，2000;36(5):483-506.

20 Bano D，Nicotera P.Ca2 signals and neuronal death in brain ischemia〔J〕.Stroke，2007;38(2suppl):674-6.

21 Lipton P.Ischemic cell death in brain neurons〔J〕.Physiol Rev，1999;79(4):1431-568.

22 刘志强，李全志.黄芪注射液对早期糖尿病肾病患者血小板功能和血浆内皮素的影响〔J〕.中国中西医结合急救杂志，2001;21(4):274-6.

23 王 琴，牟 姗.黄芪注射液防治慢性肾脏病基础上急性肾损伤的疗效观察〔J〕.中国中西医结合肾病杂志，2010;10(11):910-2.

24 余 勤，白月双.黄芪注射液联合间质干细胞对大鼠脊髓损伤修复作用的实验研究〔J〕.中国中西医结合急救杂志，2010;30(4):393-7.

25 周 贤，戴立里.黄芪注射液对肝纤维化抑制作用的实验研究〔J〕.中华肝脏病杂志，2005;13(8):575-8.

26 张超贤，郭晓凤.黄芪注射液对急性胰腺炎大鼠NF-κB活性、NF-κB及TNF-α mRNA表达的影响〔J〕.世界华人消化杂志，2010;18(10):1051-5.

27 朱渊红，陈芝芸.黄芪注射液对重症急性胰腺炎肺损伤大鼠核转录因子-κB表达的影响〔J〕.中国中西医结合急救杂志，2009;16(5):278-80.

28 刘 欢.痰热清联合黄芪注射液对急性呼吸窘迫综合征患者肺功能的影响〔J〕.中国急救医学，2010;30(7):596-8.