非类固醇类抗炎药的心血管安全性

何 勤 (济南军区青岛第二疗养院干部一科，山东 青岛 266071)

环氧合酶(COX)有两种同功异构体，COX-1和COX-2。COX-1出现在胃肠壁、肾脏和血小板，对维持机体内稳定发挥重要作用，具有保持该组织正常生理功能的作用，如维持胃血流量及胃黏膜正常分泌，保护胃黏膜不受损害等作用。保持肾血流量，水电解质平衡以及血管的稳定性等。由COX-1催化而产生的血栓素A2(TXA2)能使血小板聚集，在出血时可促进血液凝集，有利于止血。COX-2是引起炎症反应的关键酶之一。非类固醇类抗炎药(NSAID)作为常用解热镇痛抗炎药物，主要通过抑制合前列腺素合成所需的COX来发挥疗效。NSAID共同的不良反应是对消化系统的影响，尤其是比较严重的反应，如消化性溃疡。一种较理想的NSAID应选择性抑制COX-2，而对COX-1的抑制作用极弱〔1〕。

1 NSAID对心血管的危险性一直是争论的热点

迄今为止，仍无证据证实任何一种NSAID对心血管是安全的。根据COX-2选择性抑制剂较传统NSAID的胃肠道不良反应明显减少，但仍可能会升高心血管疾病发生率，罗非昔布也因此撤市。证据表明:心血管病高危患者应避免服用较大剂量COX-2抑制剂和双氯芬酸，由于布洛芬会削弱阿司匹林抗血小板作用，须谨慎使用。2006年9月FDA提出警告:布洛芬可能降低小剂量阿司匹林(81 mg/d)的抗血小板作用，减弱其在心脏保护和预防脑卒中方面的作用。该警告还明确指出，对于高危人群，医生应给予对小剂量阿司匹林抗血小板效应没有影响的镇痛药。随后，英国药品和健康产品管理局又于同年10月发布信息:大剂量和长期使用非选择性NSAID(nsNSAID)可能与动脉血栓事件(如心脏病、脑卒中)风险的小幅升高有关。有研究证实:萘普生本身有心脏毒性，加剧阿霉素介导的心肌毒性，消除曲美他嗪(TMZ)的潜在作用。因可加重心血管病患者病情，故对心功能有问题者应谨慎应用〔2〕。但也有相反结论，认为萘普生具有最佳的心血管安全性〔3〕。

2 选择性COX-2抑制剂与非选择性NSAID在心血管安全性方面孰优孰劣

近年来陆续发布的研究结果显示，选择性COX-2抑制剂塞来昔布与nsNSAID相比，在心血管安全性方面相似或表现更优秀，甚至比部分非选择性NSAID更好，这些结论正获得越来越多研究结果的支持。2006年JAMA的荟萃分析纳入了针对nsNSAID和选择性COX-2抑制剂的23项研究，对塞来昔布、罗非昔布、萘普生、布洛芬、美洛昔康、吲哚美辛、双氯芬酸的心血管安全性进行了分析。结果表明，塞来昔布与罗非昔布相比，罗非昔布心血管事件危险显著增加并且与剂量有关，当剂量≤25 mg/d时，相对危险性为 1.33(95%CI，1.00～1.79)，超过25 mg/d时为2.19(95%CI，1.64～2.91)。与未用药组相比，塞来昔布并不增加心血管事件危险，相对危险性为1.06(95%CI，0.91～1.23)。而部分nsNSAID(如美洛昔康、吲哚美辛、双氯芬酸)与未用药组相比，心血管事件风险均增加或显著增加，这也表明塞来昔布与nsNSAID相比，心血管安全性相似，甚至更优〔4〕。

2007年有荟萃分析〔5〕采用抗血小板试验者协作组(APTC)定义的非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中和心源性死亡为终点，分析了接受塞来昔布、安慰剂或nsNSAID治疗患者的心血管事件发生率。纳入了39项骨性关节炎(OA)、类风湿关节炎(RA)、强直性脊柱炎、腰背痛和阿尔茨海默病研究中的41 077例患者，其中塞来昔布组23 030例(剂量200～800 mg/d)，安慰剂或nsNSAID组18 047例 。研究者指出，在长达1年的治疗期间，塞来昔布与安慰剂相比，不会增加心血管事件发生风险;nsNSAID相比，心血管事件发生风险相似。该项荟萃分析得出的结果是对塞来昔布心血管安全性的再次肯定，也支持了2006发表的另外一项荟萃分析结论〔4〕。日本研究也证实:塞来昔布的严重心血管事件的发生率为0.1%(2 398例中)与nsNSAID布落芬0.3%(P=0.340 4)相比，心血管事件发生风险相似〔6〕。

但是，也有不同结论。最新网络荟萃分析〔3〕了31项大规模随机对照临床试验(RCT)、116 429万例患者在7种NSAID，结果表明，萘普生、布落芬、双氯芬酸、塞来昔布、依托昔布、罗非昔布、芦米考昔几乎均增加心血管风险(心肌梗死、脑卒中、心血管死亡)，但萘普生心血管危害似乎最小。对心血管系统影响最小，柰普生为最佳的心血管安全性。最近美国一项老年人使用nsNSAID、选择性COX-2抑制剂与阿片类治疗老年性关节炎的安全性研究显示，与nsNSAID相比，选择性COX-2抑制剂与阿片类虽均能降低胃肠道出血风险，但是均增加心血管事件风险〔7〕。

3 NSAID与心肌梗死危险性研究

研究发现:无论以前是否患过心肌梗死，应用罗非昔布者，均增加心肌梗死的危险性。有过心肌梗死病史的患者，危险性为为1.59 vs 1.23。应用塞来昔布者，危险性的增加仅见于以前患心肌梗死者(1.40 vs 1.03)。因受到应用其他NSAID、药物剂量反应或阿司匹林相互作用的影响，仍需大量的随机试验全面评估塞来昔布和传统NSAID在这些高危人群中的心血管危险性〔8〕。

另有网络病历对照研究，486 378例至少用一种NSAID，其中3 643例患急性心肌梗死，对照组13 918例，在年龄、性别、入选年限等其他方面均一致。评估应用选择性COX-2抑制剂和nsNSAID的心血管危险性。结果发现，经常用依托昔布(Etoricoxib)者与不用NSAIDs者相比，在此期间患急性心肌梗死的危险性为2.09倍(95%CI，1.10～3.97)。常用罗非昔布者 Rate ratios(RRs)=1.29(95%CI，1.02 ～1.63)，塞来昔布为RR=1.56(95%CI，1.22 ～2.00)，双氯芬酸 RR=1.37(95%CI，1.17～1.59)也明显增加 急性心肌梗死的危险性。常用伐地考昔(valdecoxib)，RR 为 4.60.(95%CI，0.61 ～34.51)。该研究证实，急性心肌梗死危险性增加是COX-2抑制剂应用的结果，危险性的增加有剂量依赖性，但是需进一步的数据去证实这个研究结果〔9〕。

4 NSAID的心血管危险性的基础研究

4.1 基因多态性与NSAID心血管危险性的关系 有研究分析仅暴露于昔布类的患者与未暴露的对照组，发现基因与药物相互作用可通过前列腺素合成或炎症通路减轻心血管危险性。NSAID暴露与6个基因中的9个单核苷酸多态性显著相关。5个单核苷酸多态性与4个位置有关:前列腺素内过氧化物酶1(PTGS1)的4个位点、9染色体的p21.3、C反应蛋白(成人片)和klotho基因(KL)有关。PTGS1上两个独立SNPs在隐性模式下，也得出了相同的结论，NSAID暴露相关性比值分别为为6.94(95%CI 1.35～35.65，P=0.016)和7.11(95%CI 1.38～36.74，P=0.033)。SNP在CRP基因上(rs1205)附加比值为1.64(95%CI，1.18 ～2.27，P=0.003)。总之，这些发现提示基因的多变性可能与应用NSAID者的急性冠脉综合征有关。前列腺素内过氧化物酶1(PTGS1)和CRP基因多态性似乎提示基因与药物相互影响同NSAID相关的急性冠脉危险性有一定关系，但是这些发现需要更大的同类实验证实〔10〕。

4.2 一氧化氮(NO)缺乏促进COX抑制剂的血管副作用 由于关节炎患者已经降低了NO的生物利用度，现评估了NSAID类药物在鼠类血管骨和血小板活动方面的体内效应是存在还是缺乏。结果发现，只有在NO活性受到抑制后，COX-2-抑制剂塞来昔布的急性高血压和血栓形成活动才开始。非选择性的NSAID消炎痛当NO缺乏时，具有使高血压进一步增高的作用，但是也具有抗血栓作用。血管收缩需要同时抑制NOS和COX-2，需要足够外来NO去消除它们。这些数据表明，NO抑制NSAID的血管副作用，提示有血管功能损害的患者，当NO的生物利用度下降时危险性最大〔11〕。

5 NSAID的不良心血管事件风险预测

德国Fridrich-Alexander大学药理学和毒理学实验室的Kay Brune等的研究，纳入了433例接受抗炎治疗的骨关节炎患者，抗炎药物包括传统NSAID、选择性COX-2抑制剂(昔布类)和糖皮质激素。不良心血管事件主要包括心肌梗死、脑卒中、高血压(新发或恶化)和充血性心力衰竭等。在200 d随访期间，与NT-proBNP＜100 ng/L的患者相比，NT-proBNP≥100 ng/L患者的不良心血管事件风险升高1.95倍(P＜0.05)。昔布类抗炎药服用者中，NT-proBNP＜100 ng/L者不良心血管事件的发生率为9%，而NT-proBNP≥100 ng/L者不良心血管事件的发生率升至41%。NT-proBNP＜100 g/L对抗炎药服用者不良心血管事件风险的阴性预测值(NPV)为85.5%，以对昔布类药物的预测价值最高(NPV为90.9%)。初步研究显示，N末端B型钠尿肽(NT-proBNP)能够预测服用NSAID者的不良心血管事件风险，以NT-proBNP＜100 ng/L者的心血管安全性最好。该研究提示，NT-proBNP可能使临床医生简便、快捷地实现对NSAID服用者不良心血管事件的危险分层，并通过筛查NT-proBNP来了解NSAID服用者的心血管风险〔12〕。

1 陈新谦，金有豫，汤 光，等.新编药物学〔M〕.第15版.北京:人民卫生出版社，2003:179-80.

2 Dpathan RA，Singh BK，Pillai KK，et al.Naproxen aggravateinduced cardiomyopathy in rats〔J〕.Indian J Pharmacol，2010;42(1):44-9.

3 Trelle S，Reichenbach S，Wandel S，et al.Cardiovascular safety of nonsteroidal anti-inflammatory drugs:network meta-analysis NSAID and cardiovascular safety〔J〕.BMJ，2011;342:c6618.

4 McGettigan P，Henry D.Cardiovascular risk and inhibition of cyclooxyge-nase:a systematic review of the observational studies of selective and nonselective inhibitors of cyclooxygenase 2〔J〕.JAMA，2006;296:1633-44.

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7 Solomon DH，Rassen JA，Glynn RJ，et al.The comparative safety of analgesics in older adults with arthritis〔J〕.Arch Intern Med，2010;170(22):1968.

8 Brophy JM，Lévesque LE，Zhang B.The coronary risk of cyclo-oxygenase-2 inhibitors in patients with a previous myocardial infarction〔J〕.Heart，2007;93(2):189-94.

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