DNA拓扑异构酶Ⅱα与乳腺癌的研究进展

马海玲 刘 蕾 马艳荣

（石家庄医学高等专科学校，河北 石家庄 050000）

DNA拓扑异构酶Ⅱα与乳腺癌的研究进展

马海玲 刘 蕾 马艳荣

（石家庄医学高等专科学校，河北 石家庄 050000）

DNA拓扑异构酶IIα是DNA代谢过程中重要核酶。因其特有的生物学功能，TopoIIα对乳腺癌发生发展的影响已成为当今的研究热点。TopoⅡα是预测蒽环类化疗药物疗效的敏感性指标，为患者的个体化治疗提供临床指导。本文就TopoIIα作为抗癌药物作用靶点的作用机制及其在乳腺癌治疗中的作用研究进展综述如下。

DNA；拓扑异构酶IIα；蒽环类抗生素；乳腺癌

乳腺癌是来自乳腺终末导管小叶单元上皮的恶性肿瘤。近年来其发病率呈上升趋势，在我国已跃居女性恶性肿瘤首位。探寻与乳腺癌预后及治疗相关的指标成为大家热衷的一个研究课题。

1 TopoIIα生物学特性

拓扑异构酶（topoisomerase，Topo）是调节核酸空间结构动态变化，控制核酸生理功能的关键酶，其广泛存在于生物体内。目前发现的DNA-Topo有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，其中TopoⅡ又称旋转酶，其编码蛋白有TopoⅡα(分子量为170kD)和TopoⅡβ(180kD)两个亚型。目前研究多集中于TopoⅡα，其大多位于增殖细胞的细胞核浆中，呈网状结构聚集在染色体着丝粒周围，具有磷酸二酯酶活性，能够与DNA形成稳定的共价复合物。TopoⅡα蛋白水平存在明显的细胞周期特异性，表现为S期晚期开始表达，G2期和M期高峰表达，而在G0、G1期不表达[1]。TopoⅡα基因定位于人染色体17q21.3，存在于甲状腺细胞等增殖细胞中。

2 TopoⅡ与细胞增殖

细胞增殖的核心事件是DNA复制和细胞分裂。TopoⅡ降低DNA超螺旋和扭转过程中，DNA形成一个双链缺口，可使双链DNA通过这个缺口，然后重新连接起断裂的DNA链，从而解开超螺旋，为进一步解链复制等做准备。TopoⅡ直接参与基因复制、转录，其表达的量与细胞功能状态呈正比，可作为正常细胞或肿瘤细胞增殖的标志。目前有关TopoⅡ的研究大多在实体瘤。TopoⅡα基因在肿瘤组织中的表达明显高于正常组织，而TopoⅡβ基因在肿瘤组织与正常组织中表达无差别。研究发现在乳腺癌组织中TopoⅡ表达明显高于癌旁组织，并与乳腺癌淋巴结转移相关[2,3]。癌细胞分裂增殖越快，恶性度就越高，所需核酶之一TopoⅡα就越多，故TopoⅡα蛋白高表达提示肿瘤的增殖率较高，恶性度也高。TopoⅡα的表达受细胞的分化、患者年龄、性别等因素影响较小，可成为客观反映细胞增殖状态新的标志物。

3 TopoⅡ在乳腺癌化疗中的作用

以TopoⅡ为作用靶点的抗癌药物分为TopoⅡ毒剂和TopoⅡ催化抑制剂。抑制剂又分为嵌入型和非嵌入型。嵌入型抑制剂代表药物有阿霉素、柔红霉素等蒽环类药物，此类药物结合TopoⅡα-DNA复合物，导致断裂的双链DNA的无法重新连接，从而诱导癌细胞凋亡。由于Her-2与TopoⅡα基因都定位于17q21-22上，因此有学者提出这两种基因在拷贝数上的变化和表达的高低存在某种联系[4]，Her-2的过表达可引起topoⅡα基因和蛋白质的改变，即TopoⅡα基因扩增主要存在于Her-2基因扩增患者中。芬兰Tampere大学[5]报道了TopoⅡα基因的异常(扩增或缺失)，此体外实验研究提示，Her-2和TopoⅡα基因均扩增的乳腺癌细胞对蒽环类药物更加敏感，而Her-2扩增、TopoⅡα不扩增的细胞对蒽环类药物敏感性较差。之后的研究[6]也提示TopoⅡα 基因缺失主要存在于Her-2基因无扩增的乳腺癌中，检测Her-2基因和TopoⅡα基因共同扩增可能是赫赛汀联合蒽环类药物治疗乳腺癌的较好指征。还有研究发现TopoⅡα是一项独立于Her-2的预后因子，在乳腺癌组织中这两项指标共同高表达提示预后不良[7]。随后的研究也证实，Her-2和TopoⅡα基因共扩增对蒽环类药物疗效的预测价值[8]，并将Her-2和TopoⅡα基因共扩增的乳腺癌患者确定为高危患者。Konecny等[9]发现高危乳腺癌患者在新辅助治疗方案中应用蒽环类药物，TopoⅡα扩增的患者可获得更高的病理完全缓解率。因此，确定TopoⅡα基因的状态有助于筛选合适的患者进行蒽环类药物治疗。非嵌入型抑制剂是药物直接与TopoⅡ或DNA双键结合而影响酶的功能，代表药物有鬼臼乙叉甙（Etoposide，VP16）、替尼泊甙等。含蒽环类药物的联合化疗方案使乳腺癌的生存率和生存期明显提高，成为当今乳腺癌化疗的基础。

4 TopoⅡα在乳腺癌治疗中的耐药性

目前，含蒽环类和紫杉类药物的化疗方案是治疗乳腺癌的首选方案，尽管疗效显著，但易发生耐药。化疗的应用可导致多药耐药抗药性肿瘤的出现，这成为临床治疗肿瘤的一大障碍。

肿瘤的耐药机制表现为膜P-糖蛋白（P-gp）过表达，细胞质中谷胱甘肽硫转移酶（GST-π）活性增强或解毒功能增强，以及DNATopoⅡ含量减少或活性降低等。其中，DNA-TopoⅡα抑制剂的耐药机制主要有以下三个方面：①DNA-Topo活性降低或含量减少；②DNA-Topo调控因素的改变，如TopoⅡα的磷酸化修饰；③耐药细胞相关基因改变：点突变可以阻止TopoⅡα与VP16结合而产生耐药。

TopoⅡα为包括蒽环类药物在内的多种抗肿瘤药物的靶酶，其高表达者对TopoⅡα抑制剂敏感，肿瘤的预后较好；而低表达或活性下降者则导致TopoⅡα抑制剂的细胞毒作用降低，肿瘤对抗癌药物敏感性降低、耐药性增高。因而检测肿瘤细胞中TopoⅡα的含量有助于筛选抗癌药物。

5 展 望

综上所述，TopoⅡα具有重要的研究价值，它的表达与肿瘤密切相关，并且与化疗的效果有重要关系。相信随着研究的深入，这种关系将进一步被阐释。此外，它的作用机制也不再仅仅局限在DNA的复制、 转录方面，近来的研究表明，在RNA转录过程中，拓扑异构酶参与了超螺旋结构模板的调节。研究揭示了DNA TopoⅡα与RNA结合进行催化的机制，这也说明它还有新的功能有待我们去发现。

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[5] Jarvinen TA,Tanner M,Rantanen V,et al.Amplification and deletion of topoisomeraseⅡalpha associate with ErbB-2 amplification and affect sensitivity to topoisomeraseⅡinhibitor doxorubicin in breast cancer[J].Am J Pathol,2000,156(3):839-847.

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1671-8194（2013）17-0062-02