ω-3多不饱和脂肪酸对认知功能影响的研究进展☆

黄书才 谌红献

ω-3多不饱和脂肪酸是脑神经细胞膜的重要组成成分，能够调节多种神经递质的传递过程，同时能够降低神经元氧化应激和凋亡水平，促进海马区神经发生及长时程电位（Long term potential，LTP）形成，改善大脑海马功能，对维持正常的认知功能有着重要的作用[1-2]。近年来随着相关研究的深入，ω-3多不饱和脂肪酸对阿尔茨海默病、抑郁症等神经精神疾病所致认知功能障碍影响的研究更是成为新的热点，下文将结合国内外相关研究的最新进展，对相关研究的现状作一综述。

1 ω-3多不饱和脂肪酸的概念

多不饱和脂肪酸(Polyunsaturated fatty acids，PUFAs)是指分子中含两个或两个以上不饱和双键的脂肪酸。若多不饱和脂肪酸分子中距羧基最远端的双键在倒数第3个碳原子上，则称为ω-3多不饱和脂肪酸(ω-3 PUFAs)。自然界的ω-3 PUFAs主要存在于鱼油之中，包括α-亚麻酸(α-linolenic acid,ALA)、二十碳五烯酸 (eicosapentaenoic acid，EPA)、二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA)和二十二碳五烯酸（Docosapentaenoic acid，DPA)等，该类脂肪酸不能或者很少在人体内转化生成，几乎全部需要从食物中摄取。以DHA为代表的ω-3 PUFAs广泛分布于脑组织等神经系统之中，对神经细胞内外各种离子及神经递质的传递起着重要的作用[1]。

2 ω-3 PUFAs影响认知功能的机制假说

2.1 ω-3 PUFAs与神经细胞膜 ω-3 PUFAs在哺乳动物大脑神经细胞膜(尤其是突触部分)磷脂层中含量丰富，对维持细胞膜流动性起着十分重要的作用，调节神经细胞膜对各种神经递质的通透性。如果此类多不饱和脂肪酸供给不足，便会由其他种类脂肪酸代替，使得细胞膜的流动性降低，突触和树突的功能受损，细胞膜上的受体不能正常发挥作用[3]，神经细胞内外神经递质浓度产生紊乱，从而对脑功能产生严重影响。ω-3 PUFAs中DHA又是大脑神经细胞膜的主要结构性脂质之一，占大脑磷脂干重的10%左右，对维持注意、记忆、情感、思维等大脑功能有着重要的作用[4]。DHA含量异常丰富是神经突触的一个显著特征，但是DHA在神经突触功能发挥的过程中所起到的独特调节机制目前并不清楚[5]。

2.2 ω-3 PUFAs与海马神经发生 大脑的海马结构与学习、记忆和情感等人类高级功能密切相关，海马神经发生（hippocampal neurogenesis）可能有助于这些功能的维持与发展，而成年人的海马神经发生可能受到了DHA等ω-3 PUFAs的调节[6]。He等[7]通过观察Fat-1大鼠（一种转基因模型大鼠，能够自体内生ω-3 PUFA，特别是DHA)发现成熟的神经发生与空间学习行为的改善是密切相关的；另有研究表明老年大鼠每天摄入300mg/kg DHA能够增加海马的神经发生[8]。Calderon等[9]研究也发现DHA能促进海马神经元存活，显著增加神经元突起的数量和长度，使突触的密度增大，形成更多神经元网络，完善海马区神经元之间的相互联系，以此更好的储存记忆，完成记忆过程。

2.3 ω-3 PUFAs与氧化应激 大脑对氧化应激特别敏感，因为脑内含有大量容易过氧化的长链PUFAs（如DHA等），同时脑细胞的线粒体需要消耗大量葡萄糖以满足大脑正常的能量需求，从而产生相对较多的自由基。研究发现给予DHA后，大鼠的血清过氧化脂质水平明显降低，且DHA/AA的比率与给予剂量呈正相关，表明摄入DHA有助于抗氧化防御，减少氧化应激[2]。上述研究结果也符合DHA能提高过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化酶水平的研究事实，但是在离体细胞模型的研究中并未发现DHA能够预防Aβ肽溶液诱导的神经元氧化应激的证据[10]。

2.4 ω-3 PUFAs与神经营养保护 脑内EPA可激活神经递质，使神经系统信息传递和处理速度大大加快[11]，EPA还能够降低血脂、清除血管壁脂质附着、改善心脑血管功能，增强红细胞携氧功能，间接改善脑组织微环境[12]，改善认知功能。神经炎症反应可能与认知功能损害密切相关，已有研究发现脑内促炎性细胞因子（如白细胞介素-6、白细胞介素-1β等）水平的升高与海马的记忆损害之间存在因果联系[13]，Julien等[14]研究发现DHA能够减少TLR2-fluc-GFP转基因大鼠脑局部缺血损伤后神经小胶质细胞的活化，减小局部缺血损伤面积，提高脑内抗细胞凋亡分子Bcl-2的水平，并且分析得出DHA能显著降低脑内环氧化酶2和白细胞介素-1β的水平。这说明DHA能够对抗大脑缺血后的炎症反应及损伤，有效保护大脑功能。另外研究还表明ω-3 PUFAs通过对抗神经细胞内淀粉样蛋白的毒性作用，抑制脑神经血管的炎症反应，阻滞神经细胞异常凋亡，促进多种神经营养因子的形成，来达到营养、保护神经结构，改善神经细胞功能的效果[15]。

3 ω-3 PUFAs与认知功能早期发育

胎儿期和婴幼儿时期神经细胞突触的生长发育速度快，神经细胞的可塑性强。胎儿脑内大部分DHA在妊娠的最后三个月便已完成了积累[16]，在这段时间内大脑也呈现爆发式的增长，大脑重量大约从125g增长到375g[17]。出生后DHA的补充仍然对神经系统的发育和认知功能的完善有着重要的意义，婴幼儿对ω-3 PUFAs（特别是DHA）摄入量的明显不足可能也会导致认知功能障碍发生的风险性显著增高[18]。研究者使用各种量表对学习、记忆存在问题的儿童进行评估，比较他们与正常儿童认知功能差异及血浆中各种ω-3 PUFAs的含量，以此来探寻认知功能与ω-3 PUFAs之间的关联：国内姚英民等[11]对50名学习困难儿童的研究结果发现学习困难组儿童摄入DHA和EPA的量远低于正常儿童组，血浆DHA、ALA含量与言语智商及领悟能力呈正相关（P＜0.001)；另有研究发现存在语言学习障碍的孤独症儿童与正常儿童相比，血浆DHA和总ω-3 PUFAs含量均降低，孤独症组儿童的学习、记忆等认知功能与血浆ALA、DHA及总ω-3 PUFAs的水平呈现正相关性[19]。目前虽然很多相关研究得到了令人欣慰的结果，改善婴幼儿ω-3 PUFAs水平的益处也得到了广泛认同，但是ω-3 PUFAs与大脑功能发育之间的确切关系还未明了，仍然需要继续进行更多系统深入的研究。另外，外周血ω-3 PUFAs能否准确的代表脑组织内ω-3 PUFAs的含量，怎样才能更加客观的反应两者之间的关系，都是研究者必须面对的难题。

4 ω-3 PUFAs与阿尔茨海默病所致认知功能障碍

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一组以进行性认知功能下降为特征的神经退行性病变，是痴呆的最常见类型。该病的病因未明，无法治愈，因此该病关键在于预防。通过预防性策略（如饮食或者生活方式的改变）来降低AD的发病风险的前景是乐观的。

4.1 动物模型研究 ω-3 PUFAs延缓AD病情进展的作用可以通过动物模型进行研究：通过向大鼠心室内注射Aβ肽溶液建造AD模型，然后应用DHA对模型大鼠进行干预，最后评估DHA对认知功能的干预效果，结果表明DHA能增强AD模型大鼠回避任务实验中的主动回避反应，降低AD大鼠在径向迷宫任务实验中的参照记忆误差及工作记忆误差[20]。这些结果提示摄食DHA对AD模型大鼠学习能力的损害有改善作用。通过对AD转基因动物模型的突触后病理学及淀粉样蛋白-γ沉积的研究[21-22]，人们已经收集到了DHA对AD认知功能保护作用的证据：Arsenault等[23]通过研究3×Tg-AD模型大鼠发现DHA确实能改善AD模型大鼠认知功能，影响大脑内嗅皮层（Entorhinal Cortex）锥体神经元的电生理过程可能是其中的保护机制之一；Fat-1转基因大鼠能够在体内将ω-6 PUFAs转换为ω-3 PUFAs，研究显示在饲喂完全不含ω-3 PUFAs的饮食条件下，Fat-1 AD模型大鼠较普通的AD模型大鼠脑内DHA的含量更为丰富并能较强的对抗AD相关的神经病理学改变[5]。上述研究结果为后续的人类临床研究奠定了基础。

4.2 人类研究 若干流行病学研究显示AD的发病风险与DHA的摄入量之间存在负相关：一项对815名年龄在65～94岁之间的社区老人为期3.9年的前瞻性研究结果表明ω-3 PUFAs的日常摄入可能会降低AD的患病风险[24]；一项涉及日本岛根县53位社区居民（≥65岁）为期4年的随访研究显示，长谷川痴呆评定量表得分较基线明显升高或者不变者与得分降低者相比，前者的红细胞DHA水平明显高于后者[2]。以上的研究结果表明ω-3 PUFAs与痴呆存在显著相关性。

Chiu等[25]的临床随机双盲对照试验表明连续服用1.8g/d ω-3 PUFAs 6个月后，轻度认知功能损害的患者较服用同等剂量橄榄油的患者认知功能改善更佳（P=0.03），而AD患者的认知功能则无明显改善。Freund等[26]对174名AD患者进行的一项随机双盲对照试验结果显示，连续6个月服用1.7g/d DHA和0.6g/d的EPA,轻中度AD患者与安慰剂组患者相比并未出现显著的积极效应（P=0.15），而MINI精神状况量表评分＞27分的部分极轻度AD患者（n=32）认知功能较安慰剂组有明显改善（P＜0.05）。目前的大部分研究结果支持ω-3 PUFAs能够有效的改善轻度AD患者的认知功能，但是对中重度AD患者缺乏疗效。可能的原因之一是中重度AD患者的大脑神经元及结构已经发生了不可逆的改变，ω-3 PUFAs很难对其发挥应有的生物学效应。另外ω-3 PUFAs临床干预研究很难排除受试者饮食、社会心理等方面混杂因素的影响，对相关研究结果的准确性提出了很大的挑战。

5 ω-3 PUFAs与抑郁症相关认知功能障碍

抑郁症患者常伴有认知功能障碍，是患者即使处于缓解期仍不能恢复正常社会功能的主要原因[27]，因此找到一种既能改善抑郁症状又能改善认知功能损害的治疗药物成为研究者们追求的目标。郭晓云等[28]研究结果发现ω-3PUFAs能改善慢性轻度应激模型大鼠的类抑郁行为，并能对模型大鼠的转运蛋白、信号转导通路、离子通道、免疫等基因以及一些功能未明基因起调节作用。台湾一项针对132名重度抑郁恢复期患者(年龄68.7±6.6岁)的研究也显示这些患者红细胞内ω-3 PUFAs的总含量与认知功能（特别是瞬时记忆）相关，红细胞膜ω-3 PUFAs或者ALA的低含量可能是老年抑郁患者认知功能损害的重要预测指标[29]。Tajalizadekhoob等[30]应用随机双盲对照试验对66名轻中度抑郁老年（年龄≥65岁）患者进行干预的结果表明，DHA、EPA各300mg/d有抗抑郁、改善认知的效果（P＜0.05）。总体来说，目前相关研究仍处于起步阶段，具体机制仍不清楚，相关研究有待进一步开展。

6 总结与展望

ω-3 PUFAs是大脑神经元的重要组成成分之一，对维持脑神经维持正常的结构和功能有着不可或缺的作用。大量的基础及临床研究均表明ω-3 PUFAs对大脑认知功能的维持与发展也起着独特的作用。ω-3 PUFAs作为一种人体必需的营养物质，基本无不良反应，有较好的应用前景，社会效益及经济效益的潜力巨大。但是ω-3 PUFAs改善阿尔茨海默病认知功能损害的大部分研究还停留在动物实验阶段，循证医学研究刚刚起步，大规模的人体预防性干预研究仍需开展；同时随着功能磁共振等影像学技术的发展，更加直观的研究ω-3 PUFAs对人脑神经结构和功能的影响也将是相关研究的拓展方向。

参考文献

[1]Agrawal R,Gomez-Pinilla F."Metabolic syndrome"in the brain:Deficiency in omega-3-fatty acid exacerbates dysfunctions in insulin receptor signaling and cognition[J].J Physiol,2012,590(pt10):2485-2499.

[2]Hashimoto M,Hossain S.Neuroprotective and Ameliorative ActionsofPolyunsaturated Fatty AcidsAgainstNeuronal Diseases:Beneficial Effect of Docosahexaenoic Acid on Cognitive Decline in Alzheimer’s Disease[J].J Pharmacol Sci,2011,116(2):150-162.

[3]Hirashima F,Parow AM,Stoll AL,et al.Omega-3 fatty acid

treatment and T2 whole brain relaxation times in bipolar disorder[J].Am J Psychiatry,2004,161（10）:1922-1924.

[4]Freeman MP,RapaportMH.Omega-3 fatty acidsand depression:from cellular mechanisms to clinical care[J].J Clin Psychiatry,2011,72(2):258-259.

[5]Lebbadi M,Julien C,Phivilay A,et al.Endogenous Conversion of Omega-6 into Omega-3 Fatty Acids Improves Neuropathology in an Animal Model of Alzheimer’s Disease[J].J Alzheimers Dis,2011,27（4）:853-869.

[6]Boneva NB,Kikuchi M,Minabe Y，et al.Neuroprotective and Ameliorative Actions of Polyunsaturated Fatty Acids Against Neuronal Diseases:Implication of Fatty Acid–Binding Proteins(FABP)and G Protein-Coupled Receptor 40(GPR40)in Adult Neurogenesis[J].J Pharmacol Sci,2011,116(2):163-172.

[7]He C,Qu X,Cui L,et al.Improved spatial learning performance of fat-1 mice is associated with enhanced neurogenesis and neuritogenesis by docosahexaenoic acid[J].Proc Natl Acad Sci USA,2009,106(27):11370–11375.

[8]Kawakita E,Hashimoto M,Shido O.Docosahexaenoic acid promotes neurogenesis in vitro and in vivo[J].Neuroscience，2006,139(3):991–997.

[9]Calderon F,Kim HY.Role of RXR in neurite outgrowth induced by docosahexaenoic acid[J].Prostaglandins Leukotrienes Essent Fatty Acids,2007,77(5-6):227-232.

[10]Florent-Béchard S,Malaplate-Armand C,Koziel V,et al.Towards a nutritional approach for prevention of Alzheimer’s disease:biochemical and cellular aspects[J].J Neurol Sci，2007,262(1-2):27–36.

[11]姚英民,杨明,王鲜艳,等.学习困难儿童与多不饱和脂肪酸之间的关系[J].南方医科大学学报,2010,30(4):898-899.

[12]Tan ZS,Harris WS,Beiser AS,et al.Red blood cell ω-3 fatty acid levels and markers of accelerated brain aging[J].Neurology,2012,78(9):658-664.

[13]Virginie F,Nadjar A,Joffre C,et al.Short-Term Long Chain Omega3 Diet Protects from Neuroinflammatory Processes and Memory Impairment in Aged Mice[J].Plos One,2012,7(5):e36861.

[14]Lalancette M,Julien C,Cordeau P,et al.Accumulation of dietary docosahexaenoic acid in the brain attenuates acute immune response and development of postischemic neuronal damage[J].Stroke,2011,42(10):2903-2909.

[15]Zhao Y,Calon F,Julien C,et al.Docosahexaenoic acid-derived neuroprotection D1 induces neuronal survival via secretase-and PPAR gamma-mediated mechanisms in Alzheimer’s disease models[J].PLoS One,2011,6(1):e15816.

[16]Su HM.Mechanisms of n-3 fatty acid-mediated development and maintenance of learning memory performance[J].J Nutr Biochem,2010,21(5):364-373.

[17]Makrides M.DHA supplementation during the perinatal period and neurodevelopment:Do some babies benefit more than others?[J].Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids,2013,88(1)；87-90.

[18]Gil A,Ramirez M,Gil M,et al.Role of long-chain polyunsaturat⁃ed fatty acids in infant nutrition[J].Eur J Clin Nutr,2003,57（Suppl 1）:S31-S34.

[19]庞伟,康倩倩,姜志梅,等.孤独症儿童血浆多不饱和脂肪酸水平研究[J].中国康复理论与实践,2011,17(8):742-744.

[20]Hashimoto M,Tanabe Y,Fujii Y,et al.Chronic administration of docosahexaenoic acid ameliorates the impairment of spatial cognition learning ability in amyloid β-infused rats[J].J Nutr，2005,135（3）:549-555.

[21]Perez SE,Berg BM,Moore KA,et al.DHA diet reduces AD pathology in young APPswe/PS1 Delta E9 transgenic mice:possible gender effects[J].J Neurosci Res,2010,88（5）:1026-1040.

[22]Giunta B,Hou H,Tan J,et al.Fish oil enhances anti-amyloidogenic properties of green tea EGCG in Tg2576 mice[J].Neurosci Lett,2010,471（3）:134-138.

[23]Arsenault D,Julien C,Calon F,et al.DHA improves cognition and preventsdysfunction ofentorhinalcortex neuronsin 3xTg-AD mice[J].PLoS One,2011,6（2）:e17397.

[24]Morris MC,Evans DA,Bienias JL,et al.Consumption of fish and n-3 fatty acids and risk of incident Alzheimer disease[J].Arch Neur,2003,60(7):940-946.

[25]Chiu CC,Su KP,Huang SY,et al.The effects of omega-3 fatty ac⁃ids monotherapy in Alzheimer’s disease and mild cognitive im⁃pairment:a preliminary randomized double-blind placebo-con⁃trolled study[J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatr 2008,32(6):1538–1544.

[26]Freund Y,Eriksdotter M,Palmblad J,et al.Omega-3 fatty acid treatment in 174 patients with mild to moderate Alzheimer disease:OmegAD study:a randomized double-blind trial[J].Arch Neurol,2006,63(10):1402-1408.

[27]Behnken A,Schoning S,Gress J,et al.Persistent non-verbal memory impairment in remitted major depression caused by encoding deficits[J].J Affect Disord,2010,122(1-2):144-148.

[28]郭晓云,俞瑾,江开达,等.ω-3多不饱和脂肪酸对慢性轻度应激鼠海马基因表达的影响[J].中国神经精神疾病杂志,2011,37（11）：656-661.

[29]Chiu CC,Frangou S,Stewart R,et al.Associations between n-3 PUFA concentrations and cognitive function after recovery from late-life depression[J].Am J Clin Nutr.2012,95(2):420-427.

[30]Tajalizadekhoob Y,Sharifi F,Azimipour S,et al.The effect of low-dose omega 3 fatty acids on the treatment of mild to moderate depression in the elderly:a double-blind,randomized,placebo-controlled study[J].Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci,2011,261(8):539-549.