细胞因子在抑郁症中的作用机制

李则挚 张晨 方贻儒

抑郁症(Major depressive disorder)因其高发病率、致死率、致残率和疾病负担越来越引起社会的广泛重视[1]。在过去的几十年中，虽然对于抑郁症的研究取得了一定的进展，但其确切的病因及病理生理机制目前仍不明确[2]。近年研究显示细胞因子在抑郁症的发生、发展及临床药理机制中起着重要的作用。免疫激活产生的细胞因子能影响中枢神经系统的许多方面，包括神经递质代谢、神经内分泌功能、神经可塑性以及与抑郁行为改变有关的信息处理加工过程。本文就细胞因子在抑郁症中可能的病理生理机制作一综述。

1 细胞因子与抑郁症相关的证据

1.1 细胞因子的激活引起抑郁症状 流行病学研究已经发现抑郁症在一些细胞因子激活的免疫性疾病中发病率要高于一般人群[3-4]，如多发性硬化症（MS）、红斑狼疮（LE）、艾滋病（HIV）、类风湿性关节炎（RI）、炎症性肠病（IBD）等疾病。临床还观察到20%～50%的肝炎或肿瘤患者应用细胞因子免疫治疗后会表现出一系列抑郁症状，且经过抗抑郁治疗后随着抑郁症状的好转，机体细胞因子水平也相应下降[5]。最近Heinze等[6]进行的一项多中心为期12个月的低剂量干扰素α治疗恶性黑色素瘤的研究发现，完成研究的282例患者中，贝克抑郁量表评分均分在干扰素α（Interferon-α，IFN-α）治疗的第一个半年中显著升高，90项症状量表（Symptom Check List 90-Revised，SCL90-R)均分在前3个月就已经显著升高，且一直持续到第12个月末，其中5%的患者会出现明显的抑郁症状，1.4%的患者达到中至重度抑郁。另外Reichenberg等[7]进行的一项双盲交叉队列研究，对20例健康自愿者分别予细菌内毒素处理和生理盐水处理后发现，健康自愿者虽然没有出现明显的躯体症状，但抑郁症状的出现会显著增加，而且细胞因子的释放与抑郁症状正相关。这些都提示细胞因子的增加可以引起抑郁症状。

在动物研究中很早就发现，小鼠注入前炎性细胞因子后,会出现一系列神经心理行为变化如厌食、嗜睡、快感缺乏、体重减轻、活动下降等类似于抑郁症的症状，甚至会伴有认知功能缺损，这些被统称为“病态行为(Sickness behavior)”[8]。这提示了细胞因子很可能像其它神经递质一样，参与了抑郁症的认知、情感和行为的变化。其后已有很多动物研究证实了细胞因子的升高导致抑郁样症状[9]。如Kentner等[10]在研究雌性小鼠静脉注射干扰素(Interferon-alpha,IFN-alpha)的短期和长期影响时发现，小鼠在注射干扰素后“病态行为”显著增加，而且长期效果会引起体重减轻等躯体症状。最近Pitychoutis等[11]对小鼠注射脂多糖发现雌性和雄性小鼠均产生抑郁样症状，且雄性小鼠活动抑制更为明显。

1.2 抑郁症患者中的细胞因子水平 研究表明，与无抑郁症的人群相比较，无论是有或无躯体疾病的抑郁症患者，机体都存在着免疫反应的核心特征——外周血和脑脊液中相关的免疫细胞因子及其相结合受体的升高,这些细胞因子包括白介素1β（Interleukin-1β，IL-1β）、白介素2（Interleukin-2，IL-2）、白介素 4（Interleukin-4，IL-4）、白介素6（Interleukin-6，IL-6）、白介素8（Interleukin-2，IL-8）、干扰素α、肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞粘连蛋白（Macrophage-1 antigen，MAC-1）等等[12]。最近的2项荟萃分析结果也显示C反应蛋白和IL-6及TNF-α在抑郁症患者中显著升高[13-14]。

另外研究还显示，在抗抑郁剂治疗前存在细胞因子水平升高的患者，对于抗抑郁剂、睡眠剥夺及锂盐治疗的疗效要差，且更可能发展为难治性抑郁[15-16]。有趣的是，这种抑郁症患者抗抑郁剂的疗效与免疫反应及细胞因子水平的下降均存在相关[17]。临床药物试验研究也显示，一些抗炎性反应的药物能有效改善患者抑郁症的症状。Tyring等[18]的一项随机双盲对照研究中对618例银屑病患者给予TNF-a拮抗剂Etanercept治疗12周，TNF-a治疗组汉密尔顿抑郁评分及贝克抑郁量表评分的改善程度均较安慰剂对照组超过50%。最近Ertenli等[19]单用TNF-a拮抗剂Infliximab治疗抑郁症，结果显示，6周治疗后患者的抑郁症症状及社会功能明显改善。

2 细胞因子影响大脑的途径

由于细胞因子分子量较大，不能自由进出血脑屏障，所以对于细胞因子进入大脑的途径一直以来受到关注。有研究发现细胞因子至少有四种途径进入大脑[10]：①通过血脑屏障的漏缝进入血脑屏障；②激活细胞因子的特定转运分子；③连接相关脑核（如孤束核）的迷走神经传入纤维的兴奋引起脑内细胞因子的增加；④脑内自身细胞因子的释放增加。以往研究者们一直认为人脑是免疫豁免器官，然后随着研究的深入，人们开始意识到细胞因子在脑内能作用于抑郁症病理生理相关区域的脑区，通过一系列的通路、胞内信号转导系统，从而导致神经内分泌功能障碍、神经递质代谢障碍及神经可塑性的异常等等细胞功能的改变[12,20]。

3 细胞因子在抑郁症中的可能病理生理机制

3.1 通过神经内分泌功能介导 中枢细胞因子对神经内分泌功能的影响在抑郁症的病理生理机制中也起着重要的作用。细胞因子主要是通过两条途径来影响神经内分泌的功能：①通过影响下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（Hypo⁃thalamic pituitary adrenal axi，HPA)轴功能；②通过影响谷氨酸受体功能。

应激在抑郁症发生和发展中起着重要的作用，这一点已经得到广泛认同。而各种应激又会导致HPA轴的调节异常，同时也会激活机体的内在免疫和调节性免疫，导致机体细胞因子的水平升高[19]，而且神经和免疫之间又存在双向交流通路。内源性免疫反应的细胞因子（如IFN-α,IL-1,IL-6和TNF-α等）通过影响HPA轴的负反馈调节机制，可促进促肾上腺皮质激素释放激素(Corticotropin releasing hormone，CRH)、促肾上腺皮质激素(Adrenocorticotropic Hormone，ACTH)和皮质醇的释放，使得这些神经肽在抑郁症患者中显示出高分泌水平。CRH是机体在应激时最主要的调节激素，目前被接受的一个理论是CRH分泌的增加是介导心理社会应激与抑郁症之间的一个重要桥梁[21]。Capuron等[22]的研究就发现细胞因子导致的HPA轴亢进是抑郁症的危险标记因素，其次交感神经系统功能亢进也在抑郁症中起着重要的作用。

细胞因子影响神经内分泌功能而与抑郁症相关的另外一个途径是通过干扰糖皮质激素受体（Glucocorticoid reccptor，GR）的功能来实现的。许多研究显示抑郁症患者存在糖皮质激素受体功能的改变。这种糖皮质激素受体功能的改变在中枢表现为地塞米松抑制试验和地塞米松－CRH实验的异常，而且在外周会表现为外周血单核细胞对于地塞米松抑制免疫细胞功能的敏感性下降。机制可能是细胞因子通过改变GR功能的多个方面，包括GR的表达水平、GR磷酸化的状态、GR的移位、GR的蛋白与蛋白之间的交互作用和GR结合DNA的过程[23]。另一方面，因为糖皮质激素可以调节免疫激活和免疫反应，所以细胞因子引起的GR功能的异常，会导致如下正反馈的发生：免疫激活导致糖皮质激素抵抗的增加，这种糖皮质激素抵抗的增加，反过来阻碍了糖皮质激素对免疫反应的负反馈抑制作用，从而造成免疫反应的进一步加强[24]。

3.2 通过神经递质代谢介导 细胞因子一旦进入大脑，会影响脑内情绪相关神经递质的合成、释放和再摄取，其中包括与抑郁症密切相关的单胺类神经递质[25]。很多动物研究中已经证实，细胞因子或细胞因子诱导剂能明显影响五羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素的功能代谢[26-27]，这些神经递质也正是目前认为与抑郁症密切相关、抗抑郁药物作用的主要靶点。而且在人体和动物体研究中还发现，影响单胺类神经递质代谢的五羟色胺再摄取抑制剂和去甲肾上腺素再摄取抑制剂能减少细胞因子所导致的抑郁样行为的发生[5]。其机制可能是细胞因子能通过信号转导子与转录活化子-1(Signal transducters and activators of transcription，STAT-1）、干扰素调节因子-1（Interferon regulatory factor-1，IRF-1）、核转录因子-κB（Nuclear factor-kappa B，NF-κB）等多种通路,激活一种名为2，3－吲哚胺双加氧酶（Indoleamine 2,3 dioxygenase，IDO）的酶,从而阻断五羟色胺前体色氨酸（Tryptophan，TRP）的合成而转变成犬尿酸（Kynurenine，KYN)，从而减少五羟色胺的生成，而其中的KYN也是一种可以诱导小鼠抑郁样症状的物质，研究发现单独予KYN的小鼠就会出现抑郁样症状[20，28]。所以如果阻断IDO则能增加TRP的生成而减少KYN的产生，从而抑制小鼠出现细胞因子诱导的抑郁样症状[20]。

Capuron等[29]的研究就证实了IDO在细胞因子所致抑郁症患者中的作用，研究发现细胞因子之所以能导致抑郁症与患者外周血TRP的下降和KYN的增加密切相关。值得指出的是，根据不同细胞的表达情况不同，KYN在星形胶质细胞中主要转变为犬尿喹啉酸（Kynurenic acid，KA)，在小胶质细胞中则更多的转变成喹啉酸（Quinolinic acid，QUIN)。KA能抑制谷氨酸的释放，谷氨酸的活性下降又部分地抑制多巴胺的释放。相反QUIN能通过激活N-甲基天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate，NMDA)而促进谷氨酸的释放，但是另一方面伴随谷氨酸的释放，QUIN也会引起氧化应激反应造成中枢神经系统的毒性聚集导致细胞的凋亡[28]。

研究还发现免疫激活的细胞因子在相关脑区还会通过激活一氧化氮（Nitric oxide，NO）而减少DA和四氢生物蝶呤（Tetrahydrobiopterin，BH4)的合成水平[30]。而后者是酪氨酸激酶的重要辅助因子，也是DA合成的重要限速酶，可影响酪氨酸转变成左旋多巴。细胞因子还会通过胞外信号调节激酶（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路，包括P38通路和胞外信号调节激酶通路，增加胞膜对五羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素的转运活性，调节单胺类神经递质的再摄取[25]。

3.3 通过神经元细胞的功能介导 在正常的生理情况下，细胞因子可以为神经元提供营养支持，加强神经元再生并维持正常的认知功能。然而中枢神经系统中细胞因子的过度和长期激活不仅会引起神经营养支持的减少、神经元再生的减少、神经细胞的可塑性异常、激活谷氨酸、还会产生氧化应激反应并伴随着QUIN的大量生成，最终使星形胶质细胞和少突胶质细胞等相关神经元细胞发生凋亡、胶质细胞与神经元交互作用出现障碍及认知功能下降等等。而这些功能的异常又参与了抑郁症的病理生理机制，如神经细胞的再生障碍、神经细胞的凋亡及神经细胞的可塑性异常、氧化应激反应，而且这些神经元功能的异常相互交织，相互促进，最终导致整个神经元细胞的功能障碍[31]。

另外，有趣的是许多动物研究证实了动物外周免疫反应过程中，无论是免疫反应还是急性或慢性应激都会引起免疫细胞因子的激活，同样也会造成中枢神经元细胞的再生障碍及神经营养支持的减少[20]。Wu等[32]的研究就发现外周脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）诱导细胞因子会导致认知功能损害和海马区域的细胞因子水平升高，同时伴随着海马区域脑源性神经营养因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）及其特异性受体酪氨酸激酶受体B（Neurotrophic tyrosine kinase receptor 2，NTRK2）的表达下降、海马神经元再生的减少。同样Qin等[33]的研究中分别给野生型小鼠和TNF-α受体基因敲除小鼠注射脂多糖，结果发现，外周的炎症反应能激活脑内胶质细胞产生更多的前炎性因子并且导致神经元细胞的凋亡。

另有研究显示，对小鼠海马区域注射IL-1受体拮抗剂阻断中枢细胞因子后可阻止神经元的上述损害及认知损害。Goshen等[34]对野生型大鼠及IL-1a基因敲除大鼠（IL-1rKO）同时给予慢性应激5周后发现，野生型大鼠会表现出抑郁样行为，且伴有海马部位IL-1表达的显著增加以及海马神经元的明显减少。然而在IL-1a基因敲除大鼠中没有出现这种抑郁样行为和神经元的改变，提示细胞因子IL-1在脑内的表达及其对于神经元的作用在抑郁症的病理生理机制中起着重要的作用。

4 细胞因子作用于脑区的部位

那么细胞因子作用于哪些脑区而参与抑郁症的病理生理机制呢？除了前面所讲的海马等区域外，Brydon等[35]通过功能磁共振研究发现，外周免疫会引起脑基底节壳核、尾状核及黑质的变化，基底节这些区域对于机体运动状态和自动行为起着重要的作用，所以这些区域的损害会导致精神运动性迟滞和疲劳感等“病态行为”的出现。细胞因子也会诱发焦虑和易激惹症状，有研究发现丙肝患者予INF-α治疗后会出现焦虑和易激惹等相关的症状，并且与没有予INF-α处理的对照组相比较，前组的背侧前扣带回皮层（dorsal anterior cingulate cortex，DACC)活动显著增加[36]。DACC区域活动的增加与焦虑、神经质、强迫及情感密切相关。这部分脑区对于错误检查和冲突检测非常重要，有趣的是功能磁共振研究还发现社会苦痛和任务相关的情感受挫均可激活DACC区域。所以DACC区域错误检查和冲突检测的功能与社会苦痛处理过程可能对于机体来说，是对于外界危险刺激的检测并作出反应的一种神经“预警”系统[22]。

当然细胞因子作用于脑区不仅仅局限于海马、基底节和DACC区，这些区域只是目前研究较多的相关脑区，由于细胞因子作用于脑区是个复杂的过程，而且各个脑区之间又存在着复杂的网络连接，而对于细胞因子具体特异的作用于脑区的哪个部位还有待进一步深入研究。

5 结语与展望

近十几年来随着越来越多的研究显示了免疫系统在抑郁症的发生和发展过程中起着重要的作用，抑郁症也越来越多的被学者认为是一种神经免疫紊乱性疾病。免疫激活的细胞因子可以从外周进入脑内，通过一系列的途径和通路，作用于相应脑区，造成神经内分泌功能紊乱、神经递质代谢障碍及神经可塑性的异常等等一系列的脑内细胞功能的改变，在抑郁症的病理生理过程中发挥着重要的作用。基于细胞因子在抑郁症病理生理机制中的重要作用，转化医学或许可以从其可能的作用机制中探索新的靶点药物的研究。当然，关于细胞因子抑郁症的研究还需要很多的工作，如外周细胞因子进入中枢的确切途径，细胞因子作用于哪些确切的脑区，它是通过什么确切信号通路调节抑郁症的病理机制。随着各国研究者们更加深入的研究，相信不久的将来对于细胞因子与抑郁症的研究会有重大的突破。

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