卒中后抑郁的神经生物学研究进展

吴义高 储照虎

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是脑卒中后最常见的并发症之一，以情感低落、兴趣减退、思维迟缓及睡眠障碍等为主要表现的情感障碍。它的发病机制至今仍未明确，目前认为可能与生物、心理、社会环境等多种因素有关。通过对PSD的神经生物学研究，有助于我们理解其大脑基础。本文就PSD近年来的神经生物学研究进展综述如下。

1 神经生化研究

1.1 神经递质 目前有关PSD的神经生化研究主要集中在单胺类神经递质假说，即5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）及多巴胺（DA）低下假说。

在20世纪80年代，Robinson等就提出，脑内参与情感调节的5-HT能神经元和NE能胞体位于脑干，其轴突通过丘脑和基底节到达额叶皮质，脑卒中病变累及上述部位可影响5-HT能神经元和NE能神经元及其通路，导致两种递质水平降低而引起抑郁[1]。Ghika-Schmid等[2]利用正电子发射型计算机断层显像（PET）对PSD患者脑代谢的研究证实，PSD患者有不同程度的NE和5-HT神经递质水平低下。Møller[3]等应用PET间接估计了5-HT受体活性，研究发现在急性卒中后5-HT神经递质出现代谢的异常，尤其在边缘系统和中缝核5-HT代谢的显著下降，可能与抑郁的发生相关。临床上使用5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）可缓解PSD的症状，进一步支持PSD与单胺类神经递质下降有关的观点[4-5]。

另外，PSD与氨基酸类神经递质，尤其谷氨酸和γ-氨基丁酸水平密切相关。脑卒中时脑组织的缺血缺氧使神经元能量代谢发生障碍，直接抑制质膜上Na+、K+酶活性，使细胞外K+浓度显著增高，神经元去极化，促使谷氨酸大量释放、谷氨酸受体过度活化，产生兴奋性毒性损害，导致突触后神经元兴奋、溃变、死亡[6]。Wang等[7]利用核磁共振（3T MRI）和氢质子磁共振波谱(1H-MRS)检查，对15例健康志愿者和51例初次卒中的患者，结果发现卒中后抑郁9例（17.6%）患者存在病灶侧额叶谷氨酰与肌酸（Glx/Cr）的升高。有研究进一步证实，重度PSD患者的血小板膜上的谷氨酸受体超敏，同时其大脑前扣带回的谷氨酸水平降低[8]。

1.2 炎症及细胞因子 近年来的研究提示脑卒中后的炎症因素参与了PSD的发生发展，但具体机制仍不清楚。Pascoe等[9]认为，脑卒中后的炎症反应与PSD密切相关，可能是炎症在某些情况下导致机体内环境失衡及代谢紊乱，直接或间接影响脑内神经递质分泌平衡状况，从而导致抑郁的发生。

Spalletta等[10]认为，PSD的发生可能与免疫激活，导致细胞因子分泌增多有关，提出了“细胞因子假说”。在脑卒中等应激下，中枢神经系统中的星形胶质细胞和小胶质细胞能产生细胞因子及其受体，包括白介素1（IL-1）、白介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和干扰素γ（IFN-γ）等，并存在明显的免疫激活和细胞因子增高的现象。他们认为细胞因子与5-HT通过吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO酶）的相互作用起着重要的作用：卒中后致炎细胞因子（如IL-1β、TNF-α等）增多导致了炎症过程的增强(尤其是边缘区)和IDO酶的广泛激活，并继发旁边缘结构如前侧额皮质、颞极皮质和基底节的5-HT耗竭。

Su等[11]等通过对PSD患者1年的追踪调查研究，发现IL-6、IL-10、TNF-α和 IFN-γ均升高，提出免疫失衡在 PSD的病理生理过程中发挥重要作用，而IL-6、TNF-α则是导致免疫失衡的关键性细胞因子。最近Kim等[12]通过一项对照研究，对PSD患者进行IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α等促炎细胞因子基因多态性与IL-4、IL-10等抗炎细胞因子基因多态性分析，结果显示IL-10-1082A/A基因型与PSD密切相关，IL-4+33C/C基因型仅与重型PSD有关。以上结果进一步支持了PSD的细胞因子假说。

脑内的细胞因子主要通过对单胺类神经递质的作用，影响突触内单胺递质的浓度及更新，或影响单胺受体的数量及功能，或作用于单胺转运体，从而引起单胺递质功能下降。单胺类神经递质功能下降已经是抑郁发生的重要机制之一。另外，细胞因子可能激活了HPA轴，促皮质激素释放激素和交感神经活动过度，引起相应的情绪和行为改变[13]。

2 神经解剖学研究

PSD的发生与大脑部位之间的关系一直是学者们研究的热点。主要研究方向在大脑半球对称性、损伤容积、损伤前界距额极距离、皮质或皮质下损伤、脑萎缩等方面。

2.1 大脑左右半球 Narushima等[14]及Wongwandee等[15]认为卒中部位在左侧大脑半球与PSD有关。Narushima等[14]进行了一项荟萃分析，重新评估PSD的严重程度与病灶额极之间距离关系的相关性，结果显示，PSD的严重程度和大脑左半球病灶额极之间的距离有显著的负相关性，但右半球病灶则没有。

2.2 额颞叶 Zhang等[16]认为PSD与额叶或额颞叶卒中有关,而与病灶在左或右半球无关。该研究对卒中后3个月的PSD患者病灶部位分析，发现额叶、颞叶及内囊（膝部、前肢和后肢）病灶与PSD有显著相关性。Terroni等[17]根据MRI研究结果显示病灶影响边缘-皮质-纹状体-苍白球-丘脑神经环路（LCSPT），尤其是前额叶腹侧和背侧扣带回皮层、海马、杏仁核等易产生PSD，且以左侧为著，而这种情况未见于脑桥背部和小脑。说明前额叶背外侧皮质环路在情绪的调节中起着重要作用，脑内该区域白质纤维连接的改变可能也会影响情绪调节过程。这与控制情感的神经环路主要分布在额颞叶、边缘系统和脑干腹部及其皮层下联系纤维的研究结果相一致。

2.3 基底节及其附近皮层下白质 Onoda等[18]通过SPECT对局部脑血流量（regional cerebral blood flow,rCBF）研究发现，基底节脑血流量减少，会出现较高的抑郁状态和认知功能低下，左侧基底节病变与PSD发生显著相关。另一项研究认为，PSD的情感淡漠症状与双侧基底节损伤有关[19]。而Singh等[20]则发现PSD患者卒中病灶在脑室旁白质尤其是半卵圆中心的机率最高。

亦有报道PSD与病变损害部位无确切关系。Bhogal等[21]通过对一系列有关PSD和病灶部位的文献进行荟萃分析，认为研究者在方法学上的不同，如样本来源、评估时间间隔、采用的抑郁评估标准、试验方案的设计、对结果理解等方面的差别，使研究结果出现了较大的差异。

3 神经遗传学研究

现代分子遗传学研究表明，卒中与抑郁的发病均与遗传因素有关[22]。与PSD有关的基因，目前提出的有单胺类神经递质基因、凝血/纤溶基因、血小板相关基因、甲基四氢叶酸还原酶基因、一氧化氮合成酶基因、细胞因子基因、载脂蛋白E基因、心钠素等基因变异及相关部分基因-基因相互作用。其中5-羟色胺转运体启动子区（serotonin transporter gene-linked polymorphic region,5-HTTLPR）基因、脑源性神经营养因子（Brain-derived neurotrophic fator,BDNF）基因等与PSD的发生显著相关。

3.1 5-HTTLPR基因 5-HT影响脑发育和认知（情绪）功能，5-HT转运体对5-HT在突触间的传递起着重要的作用。5-HT的基因位于染色体17q11.1～12区域。

目前研究主要集中在5-HTTLPR基因多态性，大多数研究表明，该基因与抑郁存在明显相关性。Starr等[23]的研究表明，不仅二者存在相关性，而且较少的等位基因就可独立地预测更严重的抑郁程度，并独立地预测由中等至严重生活事件而产生重度抑郁的严重程度。Ramasubbu等[24]对26例脑卒中后伴重度抑郁和25例不伴重度抑郁的脑卒中患者进行NE和5-HT转运蛋白相关的基因多态性研究，检测了16个S和L基因多态变异体相关的重复片段，发现卒中后抑郁与NE和5-HT转运蛋白相关的基因类型相关，其中纯合型SS等位基因可显著增加PSD的易感性，相反，纯合型LL基因则有保护性作用。Kohen等[25]对75例PSD组与卒中后无抑郁组对照研究发现，5-HTTLPR基因相关的启动子区域缩短与重度PSD相关。最近，Fang等[26]通过一项病例对照研究，在367例卒中后1月内符合PSD的57例患者检测到了5-羟色胺转运基因SLC6A4多态性的7种基因型，发现S/S纯合性可能与中国卒中后抑郁的发生呈正相关。以上研究均证实，5-HT转运体基因多态性与PSD相关。

3.2 BDNF基因 BDNF是神经生长因子家族成员之一，主要分布在大脑皮质和海马区域，具有神经营养功能，对未成熟以及成熟神经元的发育、存活及神经可塑性有重要影响。该基因位于染色体11p14区域。

动物实验显示，PSD大鼠海马脑源性神经营养因子（BDNF）蛋白及mRNA表达水平显著降低，抗抑郁药物能上调BDNF及其受体[27]。Kim等[28]对韩国某社区发生卒中的患者2年的跟踪研究，发现BDNF val66met基因多态性与PSD密切相关。最近，Kim等[29]进一步对276例卒中2周后的患者中PSD组（n=106）与对照组(n=199)进行研究后发现，5-HTTLPR与BDNF基因及两者的相互作用是2周后PSD的易感因素。

4 小结与展望

PSD的发病机制涉及到卒中和抑郁两个方面的研究，非常复杂，其生物学异常涉及体内多个系统，仅从某一方面进行研究往往不能得到对整体现象的圆满解释，也不能完整地阐明其发病机制。抑郁症的神经生化研究，由过去研究集中在神经递质和受体假说，虽在一定程度上揭示了抑郁的病理生理机制，但仍未阐明其发病的本质。近年抑郁症研究的焦点转向受体后第二信使系统。如钙离子，一氧化氮以及与第二信使系统接受胞外信息的G蛋白等。因此，受体后第二信使系统在PSD所起的作用是一个值得研究的课题。炎症和细胞因子在PSD的发生发展中起重要作用，但仍需要对炎症和细胞因子致抑郁作用机制的许多细节在多个水平上进行系统和坚实的论证。PSD的神经解剖学研究对抑郁症原有的大脑病理基础作出了重要补充和进一步完善。卒中的相关基因和抑郁症的相关基因已相互重叠，可以推论PSD可能是多基因相互作用的结果，但基因的相互作用机制仍值得我们进一步深入研究。

近年来神经科学的发展，发现神经多肽、第二信使、细胞凋亡、细胞因子以及基因的相互作用等在抑郁症的发生发展中起到了重要的作用，为我们进一步探讨PSD的病因机制提供了更广的思路。

综上所述，PSD在神经生物学方面的研究，虽然取得了一定的进展，但仍存在许多的不确定和意见的分歧。相信随着科学技术水平的提高，人们将逐渐揭开PSD生物学机制之谜，为PSD的诊疗提供更确切的理论依据。

[1]Robinson RG,Spalletta G.Poststroke depression:a review[J].Can J Psychiatry,2010,55(6):341-349.

[2]Ghika-Schmid F,Bogousslavsky J.Affective disorders following stroke[J].Eur Neurol,1997,38(2):75-81.

[3]Møller M,Andersen G,Gjedde A.Serotonin 5-HT1A receptor availability and pathological crying after stroke[J].Acta Neurol Scand,2007,116(2):83-90.

[4]Yi ZM,Liu F,Zhai SD,et al.Fluoxetine for the prophylaxis of poststroke depression in patients with stroke:a meta-analysis[J].Int J Clin Pract,2010,64(9):1310-1317.

[5]Karaiskos D,Tzavellas E,Spengos K,et al.Duloxetine versus citalopram and sertraline in the treatment of poststroke depres⁃sion,anxiety,and fatigue[J].J Neuropsychiatry Clin Neurosci,2012,24(3):349-353.

[6]Valentine GW,Sanacora G.Targeting glial physiology and gluta⁃mate cycling in the treatment of depression[J].Biochem Pharma⁃col,2009,78(5):431-439.

[7]Wang X,Li YH,Li MH,et al.Glutamate level detection by mag⁃netic resonance spectroscopy in patients with post-stroke depres⁃sion[J].Eur Arch Psy Clin N,2012,262(1):33-38.

[8]Fang J,Cheng Q.Etiological mechanisms of post-stroke depres⁃sion:a review[J].Neurol Res,2009,31(9):904-909.

[9]Pascoe MC,Crewther SG,Carey LM,et al.Inflammation and de⁃pression:why poststroke depression may be the norm and not the exception[J].Int J Stroke,2011,6(2):128-135.

[10]Spalletta G,Bossu P,Ciaramella A,et al.The etiology of post-stroke depression：a review of the literature and a new hy⁃pothesis involving inflammatory cytokines[J].Mol Psychiatry,2006,11(11):984-991.

[11]Su JA,Chou SY,Tsai CS,et al.Cytokine changes in the patho⁃physiology of post-stroke depression[J].Gen Hosp Psychiatry,2012,34(1):35-39.

[12]Kim JM,Stewart R,Kim SW,et al.Associations of cytokine gene polymorphisms with post-stroke depression[J].World J Biol Psy⁃chiatry,2012,13(8):579-587.

[13]Nemeroff CB,Owens MJ.The Role of Serotonin in the Pathophysi⁃ology of Depression:As Important As Ever[J].Clinical Chemistry,2009,55(8):1578-1579.

[14]Narushima K,Kosier JT,Robinson RG.A reappraisal of post⁃stroke depression,intra-and inter-hemispheric lesion location using meta-analysis[J].J Neuropsychiatry Clin Neurosci,2003,15(4):422-430.

[15]Wongwandee M,Tangwongchai S,Phanthumchinda K.Relation⁃ship between poststroke depression and ischemic lesion location[J].J Med Assoc Thai,2012,95(3):330-336.

[16]Zhang T,Jing X,Zhao X,et al.A prospective cohort study of le⁃sion location and its relation to post-stroke depression among Chinese patients[J].J Affect Disord,2012,136(1-2):e83-87.

[17]Terroni L,Amaro E,Iosifescu DV,et al.Stroke lesion in cortical neural circuits and post-stroke incidence of major depressive epi⁃sode:a 4-month prospective study[J].World J Biol Psychiatry,2011,12(7):539-548.

[18]Onoda K,Kuroda Y,Yamamoto Y,et al.Post-stroke apathy and hypoperfusion in basal ganglia:SPECT study[J].Cerebrovasc Dis,2011,31(1):6-11.

[19]Hama S,Yamashita H,Yamawaki S,et al.Post-stroke depression and apathy:Interactions between functional recovery,lesion loca⁃tion,and emotional response[J].Psychogeriatrics,2011,11(1):68-76.

[20]Singh A,Black SE,Herrmann N,et al.Functional and neuroana⁃tomic correlations in post-stroke depression:the Sunnybrook Stroke Study[J].Stroke,2000,31(3):637-644.

[21]Bhogal SK,Teasell R,Foley N,et al.Lesion location and post-stroke depression:systematic review of the methodological limitations in the literature[J].Stroke,2004,35(5):794-802.

[22]Meschia JF.Advances in genetics 2010[J].Stroke,2011,42(2):285-287.

[23]Starr LR,Hammen C,Brennan PA,et al.Serotonin transporter gene as a predictor of stress generation in depression[J].J Ab⁃norm Psychol,2012,121(4):810-818.

[24]Ramasubbu R,Tobias R,Bech-Hansen NT.Extended evaluation of seroton in transporter gene functional polymorphisms in sub⁃jects with post-stroke depression[J].Can J Psychiatry,2008,53(3):197-201.

[25]Kohen R,Cain KC,Mitchell PH,et al.Association of serotonin transporter gene functional polymorphisms with poststroke de⁃pression[J].Arch Gen Psychiatry,2008,65(1):1296.

[26]Fang J,Yan W,Jiang GX,et al.Serotonin transporter gene poly⁃morphism in Chinese patients with post-stroke depression:a case-control study[J].Stroke,2011,42(5):1461-1463.

[27]Kronenberg G,Balkaya M,Prinz V,et al.Exofocal dopaminergic degeneration as antidepressant target in mouse model of post⁃stroke depression[J].Biol Psychiatry,2012,72(4):273-281.

[28]Kim JM,Stewart R,Kim SW,et al.BDNF genotype potentially modifying the association between incident stroke and depression[J].Neurobiol Aging，2008,29(5):789-792.

[29]Kim JM,Stewart R,Bae KY,et al.Serotonergic and BDNF genes and risk of depression after stroke[J].J Affect Disord,2012,136(3):833-840.