中医药防治糖尿病心肌病实验研究进展

石佳娜 叶佐武 浙江省立同德医院药剂科 杭州 310012

张相彩 杭州市红十字会医院药剂科

随着糖尿病发病率的逐年增高和病程的延长，糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）己成为糖尿病患者死亡的主要原因之一[1]。DCM 的始动因素是心肌能量代谢异常，包括糖和乳酸盐代谢减少，脂肪代谢增加导致游离脂肪酸堆积以及由此导致的体内稳态失衡。在此基础上出现氧化应激，导致细胞凋亡、内皮功能紊乱、炎症反应增加、血液高凝和心肌纤维化等病理生理改变，同时出现线粒体、细胞和微循环的损伤，间质纤维化，心肌的结构和功能均发生改变[2]。糖尿病心肌病属于中医“消渴”“胸痹”、“心悸”、“怔忡”、“不寐”等范畴[3]。本文就近年中医药防治糖尿病心肌病的实验研究综述如下。

1 单味药防治糖尿病心肌病的实验研究

1.1 黄 芪 陈蔚等[4-6]利用腹腔注射链脲佐菌素（STZ）糖尿病（DM）仓鼠模型，观察黄芪多糖对胰岛素、C 肽、心肌酶谱、糖化血清蛋白水平、血脂，血浆和心肌组织的胶原含量，心肌病理、心肌超微结构、蛋白以及细胞因子的表达。结果表明，黄芪多糖能使DM 仓鼠心肌组织I 型胶原表达和Ⅰ/Ⅲ型胶原比值均显著下降，改善糖脂代谢紊乱、心肌超微结构，PPAR-α 和葡萄糖转运蛋白（GLuT）4 表达增高，心肌基质金属蛋白酶（MMPs）活性下降，TNF-α 和心肌转化生长因子（TGF-β）表达减少；提示黄芪多糖治疗可以部分缓解DM 仓鼠心肌的纤维化程度，改善糖脂代谢紊乱、心肌超微结构，对DM 心肌病变有一定的保护作用。另有研究[7]表明，黄芪总苷能抑制DM小鼠心肌纤维化病变以及心肌细胞凋亡，对DM 小鼠心肌起保护作用，作用机制可能与其提高机体抗氧化能力、降低心肌组织TGF-β 表达水平有关。

1.2 银杏 李旭升等[8-9]用光镜和透射电镜观察银杏叶提取物对DM 大鼠心肌的形态学改变，并测定心肌组织内超氧化物歧化酶（SOD）、一氧化氮合酶（NOS）、结构型一氧化氮合酶（cNOS）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的活性及一氧化氮（NO）、丙二醛（MDA）的含量。银杏提取物能通过抗脂质过氧化作用和降低NO 水平使心肌组织内SOD 活性明显升高，NOS、cNOS 活性及MDA、NO 含量显著降低，从而对DM 心肌产生保护作用。

1.3 柚皮苷 柚皮苷是中草药骨碎补、枳实、枳壳、橘红的主要有效成分，具有抗炎、抗突变、抗过敏、降血压和降血胆固醇等多种活性药理效能。吴铿等[10-12]研究发现，柚皮苷有较弱的降糖作用，能有效降低糖尿病心肌病大鼠总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）及心脏/体质指数，能有效改善糖尿病心肌病大鼠心肌组织病理形态学，增加心肌缺氧诱导因子1α（HIF-1α）表达，下调鼠心肌蛋白激酶C（PKC）表达，具有确切的心肌保护作用。柚皮苷治疗减轻糖尿病心肌病心肌结构功能损伤，其机制可能与调控心肌PPAR-α 表达介导改善胰岛素抵抗、抑制B 型脑钠肽表达作用有关。

1.4 丹皮 俞浩等[13]观察丹皮多糖-2b 对糖尿病大鼠肌酸激酶（CK）、乳酸脱氢酶（LDH）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、层黏连蛋白（LN）及心肌超微结构的影响。结果显示，丹皮多糖-2b 能够升高糖尿病大鼠血清CK水平，降低LDH 和PCm 水平，抑制糖尿病大鼠心肌病变。

1.5 香菇多糖 有研究[14]表明，香菇多糖能明显减轻糖尿病大鼠心肌病变，升高心肌组织内SOD 活性，降低NOS 活性及NO、MDA 含量，其保护作用的机制可能与抑制糖尿病大鼠心肌脂质过氧化作用及抑制NO 产生，减轻其所致的心肌损害作用有关。

1.6 姜 黄 金科[15]研究姜黄素对STZ 诱导糖尿病大鼠心肌MMP-2 表达的影响，结果表明，姜黄素通过下调糖尿病心肌组织的MMP-2mRNA 和蛋白水平，进而改善糖尿病时细胞外基质代谢紊乱，可能在延缓糖尿病心肌病变中起到一定的治疗作用。

1.7 葛根 张一弛等[16]探讨葛根素对DCM 大鼠心功能改变及血清中TNF-α 水平的影响，结果显示，葛根素大剂量组体质量明显升高（P＜0.01），空腹血糖（BFS）、TC、TG 及AST、LDH、CK、CK-MB 均明显下降（P＜0.01），用药组TNF-α 水平明显降低。葛根素能明显改善糖尿病大鼠的心功能，其心肌保护作用可能与降低血中TNF-α 水平有关。

1.8 灯盏花 杨颖婷等[17]探讨灯盏花素对DM 大鼠心肌TGF-β 和Smad7 表达的影响。研究表明，灯盏花素能显著降低糖尿病大鼠的心指数，明显升高左心室内压最大上升和下降速率，显著减轻心肌病理改变，减少心肌TGF-β 和增加Smad7 表达，从而抑制糖尿病大鼠心肌的纤维化来发挥对糖尿病大鼠心脏的保护作用。

2 复方制剂或验方防治糖尿病心肌病的实验研究

2.1 通心络 通心络由水蛭、全蝎、土鳖虫、蜈蚣、蝉蜕、人参、赤芍、冰片等组成，具有益气活血、通络止痛之功效。研究[18]发现，通心络能使STZ 诱导糖尿病大鼠血清NO 显著升高，血清ET-1 显著降低，心肌组织胶原容积分数（CVF）值明显减小，可以改善受损的血管内皮功能，抑制糖尿病大鼠心肌纤维化的发展。刘馨等[19]研究发现，通心络可通过多种途径有效减少心肌细胞凋亡，改善DCM 大鼠的左室功能。

2.2 血脂康 除降脂作用外，血脂康还可以降低炎性因子表达，改善内皮功能及心脏的舒张与收缩功能。高静等[20]观察了血脂康对糖尿病大鼠心脏收缩与舒张功能的影响及对糖尿病大鼠心肌细胞肌浆网Ca2+-ATP 酶(SERCA2a 表达的影响，实验表明血脂康可以改善链脲佐茵素致糖尿病大鼠心功能不全，与其对SERCA2a 的改善作用相关。

2.3 芪参胶囊和芪苈强心胶囊 芪参胶囊由黄芪、人参、三七、丹皮、水蛭等药物组成，具有改善心功能，降低心肌耗氧量，保护心肌，对心肌缺血、血液动力学有较好的改善作用。刁建华等[21]观察芪参胶囊治疗糖尿病合并冠心病患者60 例，结果缺血发作次数、ST 段最大下降幅度、总缺血时间均减少，具有较好疗效；芪苈强心胶囊是近年在国内首先运用络病理论治疗慢性充血性心力衰竭的中成药，由益气温阳、活血通络、利水消肿中药配伍而成，主要成分黄芪、人参、红花、葶苈子、丹参等。丁来标等[22]观察芪苈强心胶囊对糖尿病心肌病（DCM）心功能不全患者的临床疗效，治疗前后左室射血分数（LVEF）、舒张早期最大充盈速度（E 峰）、舒张晚期最大充盈速度（A峰）和E/A 比较差异均有统计学意义（P＜0.01，P＜0.05)，治疗后优于治疗前，对DCM 心功能不全疗效显著，能改善患者心力衰竭症状。

2.4 糖心康和糖心乐 糖心康由太子参、黄芪、麦冬、玉竹、枸杞、丹参、土鳖虫等药物组成。朱峰等[23]研究发现糖心康可改善糖代谢，降低糖化血红蛋白，减轻胰岛素抵抗、蛋白非酶糖基化，调节糖尿病大鼠反应因子IL-2 水平，从而起到防治糖尿病心肌病的作用。糖心乐由人参、麦冬、生石膏、三七、绞股蓝等组成。该方用于证属气阴内热型和气阴两虚挟瘀型，其组方体现中医辨证论治之长处，兼顾益气、养阴、清热、活血化瘀等整体观念。安荣等[24]通过观察糖心乐对STZ 实验性糖尿病心肌病大鼠血糖、心肌酶及心功能的影响，发现其对DM 大鼠有一定的降血糖作用，可减少心肌酶漏出，纠正心肌能量代谢障碍，可纠正心功能的各项指标，使心肌的收缩和舒张功能得到一定程度的恢复，从而延缓病情发展。

2.5 血府逐瘀汤 血府逐瘀汤及其拆方能不同程度地调节动脉粥样硬化兔的血脂代谢，改善血流动力状态，且血府逐瘀汤作用明显优于其拆方组，提示血府逐瘀汤调节血脂代谢、改善血流动力状态的功效是活血、行气的综合作用。于斌等[25]观察2 型糖尿病心肌病大鼠心肌组织的病理改变以及血府逐瘀汤对于糖尿病性心肌病的治疗作用，实验表明血府逐瘀汤能够降低糖尿病心肌病时血糖、胆固醇和甘油三酯水平，减轻心肌纤维化的病理改变程度，延缓糖尿病导致的心肌病进程。

2.6 怡心饮 怡心饮由活血化瘀药三七配伍益气养阴中药黄芪、党参、麦冬、生地黄、熟地黄、枸杞子、桑寄生、葛根组成，能够改善血管内皮细胞功能，减轻氧自由基对心肌细胞的损伤，抑制肾素—血管紧张素系统的活性，抑制血小板活化、血栓形成，扩张冠状动脉，缓解冠脉痉挛，增加冠脉血流量，降低心肌氧耗，从而改善心肌缺血。王海颖等[26]应用高糖高脂饲料+链脲佐菌素（STZ）腹腔注射建立大鼠2 型糖尿病心肌病模型，观察怡心饮对糖尿病心肌病大鼠心肌病理和结缔组织生长因子表达的影响。结果显示，怡心饮能明显改善STZ 大鼠胰岛素抵抗，减少大鼠血清结缔组织生长因子，改善脂联素表达，减轻糖尿病心肌病理改变。

2.7 葛根饮 王儒平等[27]对42 例糖尿病合并急性心肌梗死气阴亏虚型患者随访发现葛根饮-2（主要成分：葛根、西洋参、生地、党参、麦冬、丹参、降香、栝楼、薤白、郁金、炙甘草）能有效减少MDA 含量，提高SOD 活性，减轻脂质过氧化反应，有效清除体内多余的氧自由基，降低血糖和糖化血红蛋白，改善血液流变学。

3 结语

中医药防治糖尿病心肌病主要机制为：改善糖脂代谢，抑制心肌细胞的凋亡，抗心肌纤维化，改善心肌能量代谢等。但中医药对糖尿病心肌病P13K 基因、IRS-1 基因、AGE 受体基因、GLUT4 及细胞因子基因等表达水平研究较少，并且缺乏中医药防治糖尿病心肌病的大规模多中心的临床实验。随着深入广泛的研究，能发现中医药防治糖尿病心肌病更多机制，为中医药防治糖尿病心肌病提供可靠的循征学依据和科学证据。

［1］Adlerberth AM，Rosengren A，Wllhelmsen L.Diabetes and long-term risk of mortality from coronary and other causes in middle-aged Swedish men.A general population study［J］.Diabetes Care，1998，21（4）：539-545.

［2］宋光远，吴永健.糖尿病心肌病存在和机制［J］.心血管病学进展，2011，32（4）：493-498.

［3］尹晓磊，刘彤.从瘀毒论述糖尿病心肌病病因病机浅析［J］.实用中医内科杂志，2011，25（1）：30-31.

［4］陈蔚，俞茂华，叶红英.黄芪多糖保护糖尿病心肌的初步研究［J］.复旦学报（医学版），2007，34（4）：541-548.

［5］陈蔚，叶红英，俞茂华.黄芪多糖对糖尿病心肌胶原代谢的影响［J］.上海交通大学学报（医学版），2007，10（27）：1206-1209.

［6］陈蔚，陈雯洁，夏燕，等.黄芪多糖改善糖尿病仓鼠心肌糖脂代谢［J］.中华内分泌代谢杂志，2009，25（4）：440-442.

［7］韩佳，李卫平，栾家杰，等.黄芪总苷对实验性糖尿病小鼠心肌保护作用的研究［J］.安徽医科大学学报，2012，47（3）：290-294.

［8］李旭升，陈国荣，李剑敏，等.银杏叶提取物对糖尿病大鼠心肌损伤的防护作用［J］.中国应用生理学杂志，2005，21（2）：176-178.

［9］毛宇飞，陈国荣，李旭升，等.银杏叶提取物对糖尿病大鼠心肌内皮素和一氧化氮水平的影响［J］.中国老年学杂志，2008，28（12）：1114-1115.

［10］吴铿，黄瑞娜，游琼，等.柚皮苷对糖尿病心肌病大鼠心肌的保护作用［J］.国际心血管病杂志，2012，39（5）：302.

［11］梁建光，吴铿.柚皮苷对糖尿病心肌病大鼠心肌超微结构和缺氧诱导因子1 的影响［J］.国际心血管病杂志，2012，39（2）：113-117.

［12］吴铿，游琼，黄瑞娜，等.柚皮苷调控心肌PPARγ 表达对实验性2 型糖尿病心肌病大鼠模型心肌损伤的防治作用［J］.中国药理学通报，2012，28（4）：526-530.

［13］俞浩，刘海鹏，刘德义，等.丹皮多糖-2b 对糖尿病大鼠心肌病变的保护作用［J］.中国中医基础医学杂志，2006，12（5）：389-391.

［14］陈三妹，毛孙忠，李剑敏，等.香菇多糖对糖尿病大鼠心肌损伤影响的实验研究［J］.中国病理生理杂志，2003，19（8）：1097-1099.

［15］金科.姜黄素对链脲霉素诱导糖尿病大鼠心肌MMP-2表达的影响［J］.广东医学，2010，31（20）：2636-2638.

［16］张一弛，解砚英，牟艳玲，等.葛根素对糖尿病大鼠心功能及血清TNF-α 水平的影响［J］.中国药理学通报，2011，27（12）：1700-1704.

［17］杨颖婷，王晓梅.灯盏花素对糖尿病大鼠心肌转化生长因子TGF-β 和Smad7 表达的影响［J］.广东医学，2011，32（20）：2629-2632.

［18］于学江.通心络对糖尿病心肌病大鼠血清NO、ET-1 及心肌组织CVF 的影响［J］.按摩与康复医学，2013，3（6）：27.

［19］刘馨，徐军，张晓妍.通心络对糖尿病心肌病大鼠左室功能及心肌细胞凋亡的影响［J］.山东医药，2011，51（5）：33-34.

［20］高静，何红，赖东武，等.血脂康对糖尿病大鼠心功能不全及肌浆网Ca2+-ATP 酶的影响［J］.中国中医药科技，2011，18（6）：486-488.

［21］刁建华，许华，宋丹，等.芪参胶囊治疗糖尿病合并冠心病的临床疗效［J］.中国实用医刊，2010，37（18）：83-84.

［22］丁来标，孔青，杜雅洁.芪苈强心胶囊联合西药治疗糖尿病心肌病心功能不全22 例［J］.河北中医，2010，32（9）：1390-1392.

［23］朱峰，王俊霞，姜德友.糖心康对糖尿病心肌病心肌损伤保护作用的实验研究［J］.中医药学报，2012，38（1）：31-33.

［24］安荣，孔维，丁延平.糖心乐对糖尿病心肌病大鼠血糖、心肌酶及心功能的影响［J］.陕西中医，2012，33（9）：1240.

［25］于斌，赵安斌，陈静蕊，等.血府逐瘀汤对大鼠糖尿病性心肌病的影响［J］.中国病理生理杂志，2010，26（11）：2136-2141.

［26］王海颖，陆敏，鲍君璐，等.怡心饮对糖尿病心肌病大鼠心肌病理和结缔组织生长因子的影响［J］.中国中医药信息杂志，2011，18（12）：36-38.

［27］王儒平，陈雪梅.葛根饮-2 对糖尿病心肌梗死氧自由基影响的临床研究［J］.江苏中医药，2006，27（7）：26-27.