右美托咪啶的研究进展

陈维海

（重庆市丰都县中医院麻醉科，重庆 408200）

右美托咪啶的研究进展

陈维海

（重庆市丰都县中医院麻醉科，重庆 408200）

右美托咪啶为新型高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，具有镇静、镇痛、抑制交感神经活性和无呼吸抑制等特点，不良反应少而轻，可在围手术期应用，同时维持血流动力学稳定，减少阿片类药物的用量及副作用，并适合儿童使用。本文对其临床应用进展进行介绍。

右美托咪啶；α2肾上腺素能受体激动剂；麻醉

盐酸右旋美托咪啶（dexmedetomidine hydrochloride，DEX），化学名称为（R）-4-[1-（2，3-二甲基苯基）乙基]-1H-咪唑单盐酸盐，是一种高选择性α2-肾上腺素能受体激动药，对肾上腺素能受体的亲和力比可乐定高8倍，其α2/α1受体活性比为1620∶1[1]；有效剂量小，且半衰期较可乐定短（消除半衰期约为2h），代谢快，DEX主要在肝脏代谢，在轻、中、重度肝损伤的患者中，其平均清除率为74%、64%和53%。因此，在肝功能损伤的患者中应适当减量。DEX在肾功能严重受损时清除不受影响，肾功能不全患者无须调整剂量。DEX几乎完全被生物转化，极少以原形从尿和粪便中排出。DEX的药代动力学特性不随性别、年龄而改变，这使得它在药代动力学方面的可预测性更强[2]。自从1966年可乐定在控制血压、麻醉镇痛和镇静的辅助作用被肯定后[3]，该类药物研究较多，DEX发现与应用较晚，美国药品与食品管理局（FDA）于1999年批准，将DEX应用于成人重症监护病房（ICU）短时间（＜24 h）的镇静与镇痛[4]。与其他镇静剂不同的是，该药能产生可唤醒的镇静，使患者配合医师的指令，体现更好的合作性[5]，现对其临床应用做一综述。

1 DEX的主要作用部位

脊髓内的α2AR主要位于脊髓后角的突触后膜有α2A、α2B及α2C 3个亚型，不同亚型的分布不同，激动后所产生的效应也不同。其中α2A受体亚型的作用最重要。DEX主要通过高选择性的激动α2A腺素受体，通过作用于蓝斑核发挥镇静催眠效应，作用于脊髓部位产生镇痛作用，通过中枢和外周共同发挥拮抗交感活性效应[6]。

2 DEX对重要脏器的影响

2.1 心血管系统

DEX对血流动力学的影响受给药剂量和给药速度的影响[7]，健康成年人静脉注射DEX1～2μg/kg后，首先引起短暂的血压升高和心率降低，随后因中枢性抗交感作用和增加迷走神经活性作用使血压降低和心率减慢[8]，而小剂量静脉注射或肌内注射DEX仅有降压效应[9]。有研究[10]显示，在低浓度时，DEX产生的效果几乎完全是抗交感神经的作用，且随着浓度的增加，节后α2受体激动的效果呈线性增加，DEX对心肌没有直接的作用，但能使心排血量减少，后者主要与心率减少以及后负荷增加有关[11]。

2.2 中枢神经系统

脑内α2AR最密集的区域在脑干的蓝斑。蓝斑是大脑内负责调节觉醒与睡眠的关键部位；并且是下行延髓一脊髓去甲肾上腺素能通路的起源，后者在伤害性神经递质的调控中，起重要作用。研究表明[12]，α2AR激动剂能够模拟脑内、对引发并维持自然非动眼睡眠（NREM）起重要作用的特殊区域的活性。用功能性磁共振成像方法，对人类志愿者进行的交叉研究证实[13]，DEX引起的血流信号与自然睡眠状态下的血流信号相似。DEX具有神经保护的功能，能够减轻实验动物短暂性整体或局部脑缺血后的神经损伤[14]。

2.3 呼吸系统

研究证实[10]，DEX有轻微的呼吸抑制作用，主要表现在可轻微降低静息每分通气量，其程度比异丙酚及咪达唑仑对呼吸的抑制明显减轻，同时也比阿片类药轻得多，且对阿片类镇痛药的呼吸抑制作用无协同作用。另外的3例个案报道[15]，DEX的使用剂量达到了推荐剂量的10～15倍，在吸人空气的条件，脉搏氧饱和度及动脉血二氧化碳分压，仍能够维持在正常范围内。

2.4 内分泌系统

α2-受体激动剂作用于胰岛β细胞可引起胰岛素释放减少。Uyar等[16]研究发现，诱导时给予lμg/kg的DEX使接受颅骨手术的患者血浆皮质醇浓度、催乳素浓度以及血糖水平降低。

3 DEX的应用

由于DEX具有抗焦虑、镇静、镇痛和抗交感神经的能力，可降低应激状态下异常增高的血压、心率，也可稳定血流动力学，是缓解患者术前、术中、术后应激的有效辅助手段。麻醉前静脉注射该药可明显减弱喉镜窥视和气管插管引起的血压升高、心率增快，并减少麻醉药物丙泊酚，苯二氮类和阿片类药物的使用量。另有研究提示，术前45～60 min肌内注射DEX2.4μg/kg能明显减轻患者焦虑情绪，表明该药有良好的镇静作用[17]。

有文献报道，DEX的镇静作用在神经外科应用前景较好[18]。Dahmani等[19]研究发现，DEX呈剂量依赖性地阻止异氟烷引起的皮质、海马及丘脑损伤，抑制半恍氨酸天冬氨酸蛋白酶3（caspase-3）表达，并阻止异氟烷对长期记忆的影响，减轻脑损伤。

对存在困难呼吸道的患者，气管插管最安全的方法是患者在保持清醒状态下经支气管镜引导插管，但是对意识清醒的患者实施气管插管，可能因窥喉和气管插管而使血流动力学发生剧烈变化。DEX可以提高清醒气管插管时患者的耐受性和安全性。在一项对口腔癌患者实施清醒纤支镜经鼻气管插管的临床试验中，通过使用DEX获得了良好的插管条件，患者耐受良好，血流动力学稳定[20]。

儿童在进行时间较长的无创操作时，经常需要镇静，常用药物包括水合氯醛、苯二氮类药物或苯巴比妥类药物。除镇静失败外，这些药物的副作用主要有呼吸抑制及苏醒期间躁动。有研究显示[21]，对水合氯醛与咪唑安定镇静失败的儿童，给予DEX均达到了需要的镇静深度，完成了全部操作。虽然术中心率、血压和呼吸频率有所下降；但都维持在与患儿年龄相应的正常范围内；且苏醒期间，无躁动。另一项研究也表明[22]，DEX可有效地用于行放射学检查的儿童，其呼吸频率和呼气末二氧化碳的浓度无明显改变；血压和心率的降低程度，在临床可接受的范围内。

Metwalli等[23]引比较了静脉和关节内分别注射DEX1μg/kg对膝关节手术患者术后疼痛的影响。60例患者随机分为3组，在手术结束时，对照组静脉和关节内都给予生理盐水注射，静脉组静脉注射DEX，关节腔内注射等量生理盐水，关节内组关节内注射DEX，静脉内注射等量生理盐水。结果发现与对照组相比，关节内组VAS评分在术后6 h均显著降低，而静脉组只在术后1 h显著降低；术后第1次止痛药需要时间关节内组＞静脉组＞对照组，总镇痛药用量关节内组＜静脉组＜对照组；静脉组术后l h的镇静评分显著高于关节内组及对照组。结果表明，关节内给予DEX直接作用于局部产生镇痛作用，同时由于局部吸收缓慢、作用时间长，故其术后镇痛时间较静脉给药长，而出现低血压、心动过缓、镇静等交感兴奋现象明显减少。

寒战是术后常见的并发症，除造成患者不适外，还可能增加眼内压、颅内压、加重伤口的疼痛，增加氧耗，对冠心病患者可能引起不良心血管事件。有研究表明[24]，DEX能够使寒战阈值降低2℃。另一研究也发现[25]，在术中静脉给予1μg/kgDEX，可明显降低术后寒战的发生率（15%vs55%）。DEX不改变出汗阈值，但降低血管收缩和寒战发生的线性曲线[26]。因此，相对于可乐定，DEX能在更宽的温度范围内抑制体温调节反应。

DEX可以用作区域麻醉和全麻患者的辅助用药，而且可以减少其它麻醉药物的剂量。有一项研究[27]表明血浆靶浓度为0.3～0.6μg/kg的DEX可以使短少手术硫喷妥钠需要量减少约30%。有研究表明DEX有镇痛作用，可以使阿片类药物需要量减少30%～50%[28]，但具体作用机制尚不清楚。

由于DEX具有的镇静、镇痛、抗焦虑、抗交感兴奋作用且对呼吸系统的抑制作用轻微，其在围麻醉期的应用越来越受到关注，应用的范围也越来越广泛。在关注DEX的临床优越性的同时，其尚未明确的作用机制及安全剂量范围尚需进一步研究，以便为临床应用提供更好的服务。

[1] Herr DL,Sum-Ping ST,Engladn M.ICU sedation after coronary artery bypass graft surgery:dexmedetomidine-based versus propofolbased sedation regimens[J].J Cardiothorac Vasc Anesth,2003,17 (5):576-584.

[2] 张清.右美托咪定的临床应用进展[J].医学综述,2011,17(3):434-437.

[3] Ilfeld BM,Morey TE,Thannikary LJ,et al.Clonidine added to a continuous interscalene ropivacaine perineural infusion to improve postoperative analgesia:a randomized,double-blind,controlled study[J].Anesth Analg,2005,100(4):1172-1178.

[4] Kamibayashi T,Maze M.Clinical uses of alpha 2一adrenergic agonists[J].Anesthesiology,2000,93(5):1345-1350.

[5] 徐枫,杨承祥,邓硕曾.右美托咪啶在围手术期临床应用的研究进展[J].国际麻醉学图复苏杂志,2011,32(3):336-340.

[6] Coursin DB,Coursin DB,Maccioli GA.Dexmedetomidine[J].Curr Opin Crit Care,2001,7(4):221-226.

[7] Bloor BC,Ward DS,Bellevine JP,et a1.Effects of intravenous dexmedetomidine in humans.II.Hemodyrmmic changes[J].Anesthesiology,1992,77(6):1134-1142.

[8] Partieia FM,Kenneth P,ErieK,et al.Dexmedetomidine andlleurocognitive testing in awake emniotomy[J].Neuroanrg Anesthesiol, 2004,16(1):20-25.

[9] Sagen J,Proudfit HK.Evidence for pain modulation by pre-and postsynaptic noradrenergic receptors in the medulla oblongata[J]. Brain Res,1985,33l(2):285-293.

[10] Tobias JD.Dexmedetomidine:applications in pediatric critical care and pediatric anesthesiology[J].Pediatr Crit Care Med,2007,8(2): 115-131.

[11] Ebert TJ,Hall JE,Barney JA,et al.The effects of increasing plasma concentrations of dexmedetomidine in humans[J].Anesthesiology, 2000,93(2):382-394.

[12] Nelson LE,Lu J,Guo TZ,et al.Theα2-Adrenocepter agonist dexmedetomidine converges on an endogenous sleep—promoting pathway to exert its 8eckltlYe effects(J].Anesthesiology,2003,98 (2):428-436.

[13] Coull JT,Jones M,Egan T,et al.Attentional effects of noradranaline vary with arousal level:selective activation of thalamic pulvinar in humans[J].Neuroimage,2004,22(1):315-322.

[14] Engelhard K,Wemer C,Eberspacher E,et al.The effect of the alpha 2-agonist dexmedetomidine and the N-methyl-D-aspartate antagonist S(+)-ketamine on the expression of apoptosis-regulating proteins after incomplete cerebral ischemia and reperfusion in rats[J].Anesth Analg,2003,96(2):524-531

[15] Ramsey MA,Luterman DL.Dexmedetomidine a total intravenous anesthestic agent[J].Anesthesiology,2004,101(3):787-781.

[16] Uyar AS,Yagmurdur H,Fidan Y,et a1.Dexmedetomidine attenuates the hemodynamic and neuroendocrinal responses to skull-pin headholder application during craniotomy[J].J Neurosurg Anesthe siol,2008,20(3):174-179.

[17] Reade MC,O’Sullivan K,Bates S.et al.DexInedetomidine vs.haloperidol in delirious,agitated.intubated patients:a randomized open—label trial[J].Critical Care,2009,13(3):R75.

[18] Carollo DS,Nossaman BD,Ramadhyani U.Dexmedetomidine a review of clinical applications[J].Curr Opin Anesthesiol,2008,2l (4):457-461.

[19] Dahmani S,Paris A,Jannier V,et al.Dexmedetomidine attenuates isoflurane-induced neurocognitive impairment in neonatal rats[J]. Anesthesiology,2008,108(3):457-466.

[20] Chu KS,Wang FY,Hsu HT,et al.The effectiveness of dexmedetomidine infusion for sedating oral cancer patients undergoing awake fibreoptic nasal intubation[J].Eur J Anaesthesiol,2009,27 (1):36-40.

[21] Berkenbosch JW,Wenkum Pc,Tobias JD.Prospective evaluation of dexmedetomidine for noninvnsive procedural sedation in children [J].Pediatr Crit Care Med,2005,6(4):435-439.

[22] Mason KP,Zgleszewaki SE,Dearden JL,et al.Dexmedetomidine for pediatric sedation for computed tomography imaging studies [J]. Anesth Analg,2006,103(1):57-62.

[23] Al-Metwalli RR,Mowafi HA,Ismail SA.et a1.Effect of intraarticular dexmedetomidine on postoperative analgesia after arthroscopic knee surgery[J].BrJ Anaesth,2008,101(3):395-399.

[24] Donfas AG,Lin CM,Suleman MI,et al.Dexmedetomidine and meperidine additively reduce the shivering threshold in humans[J]. Stroke,2003,34(5):1218-1223.

[25] Bicer A,Esmaoglu A,Akin A,et al.Dexmedetemidine and meperidine prevent postanaesthetic shivering[J].Eur J Anaesth,2006,23(2): 149-153.

[26] Talke P,Tayefeh F,Sessler DI,et al.Dexmedetomidine does not a1ter the sweating threshold,but comparably and linearly decreases the vasocontriction and shivering thresholds[J].Anesthesiology, 1997,87(4):835-841.

[27] Aantaa R,Kanto J,Scheinin M,el a1.Dexmedetomidine,analpha 2-adrenoceptor agonlst,reduces anesthetic requirements for patients undergoing minor gynecologic surgery[J].Anesthesiology, 1990,73(2):230-235.

[28] Arain SR,Ruehlow RM,Uhrich TD,et a1.The efficacy of dexmedelomidine versus morphine for postoperative analgesia after major inpatient surgery[J].Anesth Analg,2004,98(1):153-158.

R971+.3

A

1671-8194（2013）24-0064-03